5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及有机化学技术领域，具体提供了一种阿昔莫司过氧化杂质5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物及其制备方法。所述方法采用5-甲基吡嗪-2-羧酸为原料与钨酸钠、双氧水、次氯酸反应，通过控制试剂的用量和反应温度，选用适宜的纯化步骤得到阿昔莫司过氧化杂质杂质。该方法操作简便、反应过程安全高效、反应绿色环保，并且该方法制备得到的过氧化杂质5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物纯度较高，可直接作为阿昔莫司杂质研究或质量检测的对照品。阿昔莫司杂质研究或质量检测的对照品。

【技术实现步骤摘要】
5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及有机化学
，具体涉及一种阿昔莫司过氧化杂质5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]阿昔莫司(Acipimox)是一种烟酸类衍生物，中文名为5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物；结构如下式I所示。阿昔莫司通过抑制脂肪组织的分解，使游离脂肪酸的生成减少，从而降低了肝脏内甘油三酯的合成；此外还有抑制肝脂肪酶活性和抑制极低密度、低密度脂蛋白合成及激活脂蛋白脂肪酶的作用，使血中甘油三酯和总胆固醇降低而高密度脂蛋白则升高。口服后由肾肠道吸收完全，服后2小时血药达峰值，与蛋白不结合，不经代谢以原形从尿排出，半衰期为2小时。阿昔莫司治疗脂肪代谢失调及血中高甘油三酯(Ⅳ型高脂血症)者，高胆固醇(Ⅱa型高脂血症)及甘油三酯与胆固醇同时升高的Ⅱb、Ⅲ、
Ⅴ
型高脂血症。适用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及
Ⅴ
型高脂蛋白血症，对Ⅳ和Ⅱ型高脂蛋白血症的疗效好于Ⅲ和
Ⅴ
型。尤其对伴有痛风、糖尿病的高脂血症病人疗效较好。
[0003][0004]关于阿昔莫司的合成方法，文献中主要报道了以下几种合成路线：
[0005]J.Org.Chem，1961，26(1)∶126-131，该文献以2,5-二甲基吡嗪为原料，经过氧化、酯化、水解得到中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸，然后在双氧水条件下氧化得到阿昔莫司，该路线总收率为10％左右，不适合工业化生产，而且产品质量不高。
[0006]Org.Prep.Proced.Int.1991，23(2)同样以2,5-二甲基吡嗪为原料，经过乙酰化、水解、高锰酸钾氧化、酸化得到5-甲基吡嗪-2-羧酸，然后氧化得到阿昔莫司，该路线操作复杂，而且需要用到较多催化剂，不符合工业化生产要求。
[0007]专利CN1651417A公开的阿昔莫司的制备方法，也是以2,5-二甲基吡嗪为原料，虽然合成5-甲基吡嗪-2-羧酸的过程有所优化，但是操作比较复杂。
[0008]专利CN101899012B以丙酮醛和邻苯二胺为起始原料进行环合后，对氧化、酸化、脱羧、氧化步骤进行“一锅法”操作直接制备阿昔莫司。该方法简化了一些步骤，但是在环合反应中涉及到精馏操作，增加了相关设备的投入维护，该路线也不适合放大生产。
[0009]专利CN103664805B公开了一种阿昔莫司的制备方法，该方法是以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料，通过合成反应制备阿昔莫司。该方法用到了大量的酸，废水排放不符合绿色化学的要求，没有精制除杂过程导致过氧化杂质含量高，产品质量差。
[0010]CN105218464B公开了一种阿昔莫司的制备方法，在水溶液中，在催化剂作用下，使5-甲基吡嗪-2-羧酸与过氧化氢发生反应制备阿昔莫司。
[0011]在现有文献公开的阿昔莫司制备方法中，都涉及到了氧化反应，由于氧化剂的存在，在该过程中不可避免的会产生过氧化杂质。为了给阿昔莫司或含有阿昔莫司的组合物的质量研究提供完整的有关物质对照品，提高阿昔莫司的质量标准，为安全用药提供重要的指导，需要提供高纯度的阿昔莫司过氧化杂质。

技术实现思路

[0012]本专利技术提供了一种阿昔莫司过氧化杂质5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物及其制备方法，该杂质可作为阿昔莫司杂质研究或质量检测的对照品；其制备方法操作简便、反应过程安全高效、反应绿色环保，并且该方法制备得到的过氧化杂质纯度较高。
[0013]本专利技术的具体
技术实现思路
如下：
[0014]一方面本专利技术提供一种阿昔莫司过氧化杂质即5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物，其结构如下所示：
[0015][0016]另一方面，本专利技术提供一种5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物的制备方法，包括如下步骤：
[0017][0018]步骤a：在反应容器中加入纯化水，搅拌下加入钨酸钠，待其完全溶解后，加入双氧水，再缓缓加入稀硫酸溶液，调节料液pH值，然后加入5-甲基吡嗪-2-羧酸，控温反应一段时间；然后加入次氯酸，继续反应，反应毕降温析晶，过滤，得到过氧化杂质粗品；
[0019]步骤b：在容器中加入纯化水和过氧化杂质粗品，升温，搅拌溶解，加入活性炭，继续搅拌片刻，趁热过滤，滤液降温后滴加丙酮溶液，保温搅拌片刻，继续降温，搅拌析晶，过滤，得到过氧化杂质。
[0020]优选地，步骤a中所述的双氧水为35％质量分数的双氧水。
[0021]优选地，步骤a中所述的稀硫酸溶液为10％～20％质量分数的硫酸溶液。
[0022]优选地，步骤a中所述的料液pH值为1～4，优选为1～2。
[0023]优选地，步骤a中所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸和纯化水的质量体积比为1：2～5，g/ml；优选为1：2～3，更优选1：2.5。
[0024]优选地，步骤a中所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸和双氧水的质量比为1：0.8～2.5，优选为1：1～2，更优选1：1.2。
[0025]优选地，步骤a中所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸和钨酸钠的质量比为1：0.02～0.1，优选为1：0.04～0.08，更优选1：0.06。
[0026]优选地，步骤a中所述的控温反应的温度为65～70℃；反应的时间为3～4小时。
[0027]优选地，步骤a中所述的次氯酸为有效氯含量为9％～10％的次氯酸。
[0028]优选地，步骤a中所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸和次氯酸的质量比为1：1～2.5；优选为1：1.2～2，更优选1：1.5。
[0029]优选地，步骤a中所述的继续反应的时间为8～10小时。
[0030]优选地，步骤a中所述的析晶的温度为-10～10℃，优选为0～5℃。
[0031]优选地，步骤b中所述的过氧化杂质粗品和纯化水的质量体积比为1：2～6，g/ml；优选为1：2～4，更优选1：3.5。
[0032]优选地，步骤b中所述的纯化水和丙酮的体积比(v/v)为1：2～3，优选为1：2.5。
[0033]优选地，步骤b中所述的溶解温度控制在70～90℃。
[0034]优选地，步骤b中所述的继续搅拌的时间为0.5h～2h，优选为0.5h。
[0035]优选地，步骤b中所述的滤液降温的温度为40℃。
[0036]优选地，步骤b中所述的保温搅拌的时间为0.5～5h，优选为1～2h。
[0037]优选地，步骤b中所述的继续降温的温度为-10～10℃，优选为0～5℃。
[0038]另外，本专利技术提供阿昔莫司过氧化杂质5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物作为对照品用于阿昔莫司质量检测中的用途。
[0039]本专利技术采用5-甲基吡嗪-2-羧酸为原料与钨酸钠、双氧水、次氯酸试剂反应，通过控制试剂的用量和反应温度，选用适宜的纯化步骤得到阿昔莫司过氧化杂质杂质，且该杂质的纯度达到98％以上，可以为阿昔莫司杂质研究提供高本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿昔莫司过氧化杂质5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物，其特征在于，具有如下所示结构：2.一种阿昔莫司过氧化杂质5-甲基吡嗪-2-羧酸-1,4-二氧化物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤为：步骤a：在反应容器中加入纯化水，搅拌下加入钨酸钠，待其完全溶解后，加入双氧水，再缓缓加入稀硫酸溶液，调节料液pH值，然后加入5-甲基吡嗪-2-羧酸，控温反应一段时间；然后加入次氯酸，继续反应，反应毕降温析晶，过滤，得到过氧化杂质粗品；步骤b：在容器中加入纯化水和过氧化杂质粗品，升温，搅拌溶解，加入活性炭，继续搅拌片刻，趁热过滤，滤液降温后滴加丙酮溶液，保温搅拌片刻，继续降温，搅拌析晶，过滤，得到过氧化杂质。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸和双氧水的质量比为1：0.8～2.5。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步...

【专利技术属性】
技术研发人员：白文钦，朱姚亮，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：