一种法匹拉韦中间体6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种法匹拉韦中间体6

【技术实现步骤摘要】
一种法匹拉韦中间体6
‑
溴
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及一种合成6
‑
溴
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(II)的方法。

技术介绍

[0002]法匹拉韦用于治疗新型和复发型流行性感冒，王欢等人(中国医药工业杂志,2014,45(11):1009
‑
1012.)公开了法匹拉韦(III)的制备方法，该方法也是本领域技术人员制备法匹拉韦(III)的常规方法，即6
‑
溴
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(II)经氯化、氟化、选择性水解、成盐纯化、水解得到法匹拉韦(III)，反应式如下：
[0003][0004]6‑
溴
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(II)是法匹拉韦(III)合成的关键中间体，具有广泛的应用前景。专利技术人经过大量实验后发现，当6
‑
溴
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(II)外标含量低于98％时，残留的副产物会在后续步骤参与反应，生成杂质，增加精制压力。如残留的副产物5,6
‑
二溴
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(Ⅳ)会在后续的氯化、氟化、选择性水解、成盐纯化、水解中产生伴随反应生成6
>‑
氟
‑
3,5
‑
二羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(
Ⅴ
)，
[0005][0006]由于6
‑
氟
‑
3,5
‑
二羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(
Ⅴ
)与法匹拉韦(III)性质接近，难以通过重结晶、柱层析、蒸馏等方法分离，故该杂质(
Ⅴ
)在法匹拉韦成品中很难去除干净，导致制备的法匹拉韦成品不符合企业标准(纯度≥98％)，为使最终制得的法匹拉韦成品符合企业标准，需保证6
‑
溴
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(II)外标含量≥98％。
[0007]中国专利CN107635976A公开了3
‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(I)与溴素反应制备6
‑
溴
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(II)，所得产品收率仅为64.9％，且反应温度要求高(50～100℃)，在滴
加溴素过程中，若滴加速度稍微控制不当，就会出现突然升温的情况，容易冲料，操作要求较高，滴加和反应过程温度高存在安全隐患。此外，上述反应中使用的溴素是一种易挥发的强腐蚀性和强毒性液体，它的储存需要特殊要求，增加了储存成本，且在反应中溴原子利用率只有一半，会产生等当量或更多的溴化氢，含溴废水污染环境而且处理成本高。
[0008]因此寻找一条原料廉价易得，生产工序简单，安全性高，环境友好，产品纯度和收率高，成本低，易于工业化生产的，且制备的6
‑
溴
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(II)外标含量不低于98％的工艺路线很有必要。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了一种法匹拉韦中间体6
‑
溴
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(II)的合成方法，该方法避免了溴素的使用，对环境友好，生产成本低，所得产品纯度和收率均较高，易于工业化生产，所述方法包括：以3
‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(Ⅰ)为原料，氢溴酸溶液作为溴源，双氧水作为氧化剂，进行溴代反应，生成6
‑
溴
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(II)。
[0010][0011]在优选的实施方案中，所述反应的温度为
‑
10℃～30℃。
[0012]在优选的实施方案中，所述反应的时间为5min～2h。
[0013]在优选的实施方案中，所述反应的溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1,2
‑
二氯乙烷，苯或水，优选1,2
‑
二氯乙烷。
[0014]在优选的实施方案中，所述反应的溶剂与3
‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(I)的体积质量比为2
‑
8:1，单位为mL/g。
[0015]在优选的实施方案中，所述氢溴酸与3
‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(I)的摩尔比为1.2
‑
3:1。
[0016]在优选的实施方案中，所述双氧水与3
‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(I)的摩尔比为2
‑
8:1。
[0017]在优选的实施方案中，所述氢溴酸水溶液浓度为40％
‑
48％(质量比)。
[0018]在优选的实施方案中，所述双氧水浓度为30
‑
50％(质量比)。
[0019]在优选的实施方案中，进一步包括反应结束后，冷却，分出水层，用水洗涤，蒸干溶剂，干燥，得6
‑
溴
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(Ⅱ)，洗涤用水的体积与反应的溶剂的体积相同，干燥温度为40
‑
70℃。
[0020]与现有技术相比，本专利技术的有益效果主要体现在：
[0021](1)本专利技术通过氢溴酸/双氧水体系，以氢溴酸作为溴源，双氧水作为氧化剂将溴离子氧化成高活性的溴参与溴代反应，溴原子的利用率更高。在本专利技术中，溴原子的利用更加有效，当生成的高活性单质溴参与反应时，产生的副产物溴化氢又能快速的被氧化成单质溴继续参与溴代反应，提高了溴原子的利用率；整个反应过程中溴原子的损耗为零，产生的唯一副产物是水；可以保证溴代反应在温和的条件下发生，避免了溴素的使用，降低了反
应的危险性，环境友好，生产成本低。
[0022](2)本专利技术选用双氧水作为氧化剂，相较于次氯酸钠、高锰酸钾等其他氧化剂，双氧水作氧化剂，对于低温溴化更加适用，也避免了其他原子的引入；若使用氧化性更强的氧化剂，如次氯酸钠等，由于反应过程中氧化性增强，反应杂质种类相应增多，且引入氯原子、钠原子，增加后处理压力。若使用氧化性较弱的，则无法完全氧化溴化氢，影响溴原子的利用率。
[0023](3)本专利技术所使用原料廉价易得，产品收率，纯度和含量高(制备的6
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溴
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(II)外标含量均在99％以上)，杂质含量低，生产工序简单，且原料氢溴酸水溶液的储存不需要本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种法匹拉韦中间体6
‑
溴
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(II)的合成方法，其特征在于，以3
‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(Ⅰ)为原料，氢溴酸溶液作为溴源，双氧水作为氧化剂，进行溴代反应，生成6
‑
溴
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺(II)2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为
‑
10℃～30℃。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应的时间为5min～2h。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1,2
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐伟伟，姜栋明，陈圣宇，陆颖逊，张海东，王敬彬，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：