一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法，属于有机化学技术领域，本发明专利技术以单一的2，5

【技术实现步骤摘要】
一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机化学
，尤其涉及一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法。

技术介绍

[0002]法匹拉韦(favipiravir，T
‑
705)，化学名为6
‑
氟
‑3‑
羟基吡嗪
‑2‑
甲酰胺，由日本富山化学有限公司研究开发，2014年批准上市，是RNA聚合酶抑制剂类的广谱抗病毒药。法匹拉韦选择性破坏受感染细胞内病毒的RNA复制和转录过程，从而停止感染周期。其在普通流感、H1N1、埃博拉等病毒治疗上有明显效果。
[0003]现有国内外合成法匹拉韦的方法路线主要有如下两种：
[0004]路线一：专利WO 01/60834报道从羟基酰胺作为起始物料，经5步合成得到法匹拉韦。
[0005][0006]该路线收率优异，但路线中包含有涉及到爆炸危险性的硝化反应(从VI到VII，因此为了工业化制备，就需要防爆设备，不适于廉价制备。
[0007]路线二：专利WO2010/087117报道从氨基丙二酸乙酯盐酸盐作为起始物料，经7步反应得到法匹拉韦。
[0008][0009]该路线工艺简单，但合成路线长，总收率低(9％)，废水量较大，综合成本较高。
[0010]从以上合成路线可以看出，3，6
‑
二氯
‑2‑
氰基吡嗪是合成法匹拉韦的关键中间体，3，6
‑
二氯
‑2‑
氰基吡嗪的收率、工艺复杂程度、生产成本等直接影响着法匹拉韦合成工艺是否适合工业生产放大，基于此，我们经过反复实验研究，现提出一种新的法匹拉韦中间体的合成方法。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于：提供一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法，为法匹拉韦中间体3，6
‑
二氯
‑2‑
氰基吡嗪提供了一种新的制备思路，且本专利技术的制备方法简单安全，具有收率高、纯度高、成本低的技术优势，适合于工业化推广。
[0012]本专利技术采用的技术方案如下：
[0013]为实现上述目的，本专利技术提供一种法匹拉韦中间体的合成方法，该方法为：
[0014][0015]合成步骤包括：
[0016](1)化合物1与甲酰胺在氧化物和催化剂作用下反应生成化合物2；
[0017](2)化合物2在脱水氯化剂和缚酸剂作用下反应生成化合物3；
[0018]所述R为Br或Cl；
[0019]所述化合物1为单一的2，5
‑
二氯吡嗪或者为2，5
‑
二氯吡嗪和2
‑
氯
‑5‑
溴吡嗪的混合物；
[0020]所述化合物2为单一的3，6
‑
二氯
‑2‑
酰胺吡嗪或者为3，6
‑
二氯
‑2‑
酰胺吡嗪和6
‑
溴
‑3‑
氯
‑2‑
酰胺吡嗪的混合物。
[0021]作为优选，所述化合物1为单一的2，5
‑
二氯吡嗪时，化合物1的合成步骤为：
[0022](1)2
‑
羟基吡嗪与二氯海因在N,N
‑
二甲基亚砜作用下反应生成2
‑
羟基
‑5‑
氯吡嗪；
[0023](2)2
‑
羟基
‑5‑
氯吡嗪与三氯氧磷反应生成2，5
‑
二氯吡嗪。
[0024]作为优选，所述化合物1为2，5
‑
二氯吡嗪与2
‑
氯
‑5‑
溴吡嗪的混合物时，化合物1的合成步骤为：
[0025](1)2
‑
羟基吡嗪与二溴海因在N,N
‑
二甲基亚砜作用下反应生成2
‑
羟基
‑5‑
溴吡嗪；
[0026](2)2
‑
羟基
‑5‑
溴吡嗪与三氯氧磷反应生成2，5
‑
二氯吡嗪和2
‑
氯
‑5‑
溴吡嗪混合物。
[0027]由于原料化合物1——2，5
‑
二氯吡嗪须由2
‑
羟基
‑5‑
氯吡嗪得到，但是2
‑
羟基
‑5‑
氯吡嗪(1a)的制备是一个难题，无论是使用哪种上氯方法，由于氯化活性较高，同时氯原子相对溴原子空间位阻较小，导致3位上同时发生氯代生成的副产物2
‑
羟基
‑
3，5
‑
二氯吡嗪较多，该副产物很难纯化，所以2
‑
羟基
‑5‑
氯吡嗪(1a)收率很低，这就导致2,5
‑
二氯吡嗪制备成本很高。若采用单一的2，5
‑
二氯吡嗪作为化合物1，则整个合成路线的成本较高。
[0028]我们在研究中发现，由于溴化反应的杂质明显较少相对更容易控制，得到的2
‑
羟
基
‑5‑
溴吡嗪(1b)收率很高，该物质在随后的氯化反应中可以生成2，5
‑
二氯吡嗪和2
‑
溴
‑5‑
氯吡嗪的混合物。
[0029]进一步采用该混合物作为化合物1反应生成化合物2，实验证明虽为混合物，但仍然可以得到法匹拉韦重要中间体化合物3的纯品，
[0030]实践发现，当采用混合物形式的化合物1作为原料时，由于原料制备工艺简单，收率高，副产物少，因此，原料成本大大降低，原料取得更加容易，更有利于实现产业化，同时制得化合物3的收率和纯度并未下降，相比于采用单一的2，5
‑
二氯吡嗪作为化合物1时，混合物形式的化合物1具有明显优势，这也是本专利技术的重要创新之处。
[0031][0032]作为优选，所述步骤(1)中的氧化物选自过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠、双氧水、过氧乙酸中的任意一种或其混合物；进一步优选，所述氧化物为过硫酸钾，化合物1和氧化物的摩尔量比为1:(2
‑
20)。
[0033]作为优选，所述步骤(1)中的催化剂选自硝酸银，硫酸亚铁，硫化亚铁，氯化铁，氯化亚铁中的任意一种或其混合物；进一步优选，所述催化剂为硫化亚铁。
[0034]该反应在铁盐催化下，不论是硫化亚铁还是硫酸亚铁等其他铁盐作催化剂，均可进一步提高反应收率，相比较下，硫化亚铁的实验结果较好；关于硫化亚铁的反应机理，依据实验数据结果推断，硫化亚铁在此反应中主要起催化作用，是一个非均相催化反应。据文献调研，硫化亚铁可以在Fenton反应中作为非均相催化剂应用于水溶液中除草剂2，4
‑
二氯苯氧乙酸的降解，反应体系的pH变化范围是2.0
‑
6.5。附本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种法匹拉韦中间体的合成方法，其特征在于，该方法为：合成步骤包括：(1)化合物1与甲酰胺在氧化物和催化剂作用下反应生成化合物2；(2)化合物2在脱水氯化剂和缚酸剂作用下反应生成化合物3；所述R为Br或Cl；所述化合物1为单一的2，5
‑
二氯吡嗪或者为2，5
‑
二氯吡嗪和2
‑
氯
‑5‑
溴吡嗪的混合物；所述化合物2为单一的3，6
‑
二氯
‑2‑
酰胺吡嗪或者为3，6
‑
二氯
‑2‑
酰胺吡嗪和6
‑
溴
‑3‑
氯
‑2‑
酰胺吡嗪的混合物。2.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物1为单一的2，5
‑
二氯吡嗪时，化合物1的合成方法为：合成步骤为：(1)2
‑
羟基吡嗪与二氯海因在溶剂中反应生成2
‑
羟基
‑5‑
氯吡嗪；(2)2
‑
羟基
‑5‑
氯吡嗪与三氯氧磷反应生成2，5
‑
二氯吡嗪。3.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物1为2，5
‑
二氯吡嗪与2
‑
氯
‑5‑
溴吡嗪的混合物时，化合物1的合成方法为：合成步骤为：(1)2
‑
羟基吡嗪与二溴海因在溶剂中反应生成2
‑
羟基
‑5‑
溴吡嗪；(2)2
‑
羟基
‑5‑
溴吡嗪与三氯氧磷反应生成2，5
‑
二氯吡嗪和2
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：张巧兰，王有为，
申请(专利权)人：兰州康寓信生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：