一种阿昔莫司尿素共晶制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体提供了一种阿昔莫司尿素共晶、其制备方法和其在制备降血脂药中的用途，本发明专利技术制备的阿昔莫司尿素使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在：20.8

【技术实现步骤摘要】
一种阿昔莫司尿素共晶


[0001]本专利技术属于有机药物共晶
，特别涉及一种阿昔莫司尿素共晶。

技术介绍

[0002]药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别和超分子自组装。药物活性成分(API)与合适的共晶形成物(cocrystal former,CCF)通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力，π-π共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构，即药物共晶。它以氢键为基础，既不需要形成新的共价键，又不需要破坏已有的共价键，在保留药物本身的药理作用的同时，又能修饰药物的理化性质，如提高药物的稳定性、降低其引湿性、提高溶解性、提高生物利用度等，为药物共晶在制药工业方面的应用提供了广阔的发展前景。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入；而国内对其研究还相对较少。对于仿制药来说，药物共晶的研究也可以打破原研药公司对药物晶型的专利保护，利于将仿制药推向市场。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物。
[0003]阿昔莫司为烟酸衍生物，是一种广谱长效调血脂药，用于各种原发性和继发性高脂血症，主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，减少血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的合成，从而降低血浆中血浆低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆HDL水平。阿昔莫司由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制开发，于1985年在意大利上市，而后，凭借其较高的安全性及显著的疗效，相继在德国、智利、瑞士、中国香港等多个国家和地区上市。
[0004]药物共晶会影响药物的理化性质，直接影响药物在生理pH 7.4条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度，临床疗效等。通过药物共晶的方式，可以很好的应用共晶优势，这对于理解和掌握药物有效分子的空间排布以及理化性质具有非常重要的作用。
[0005]目前关于阿昔莫司的相关报道较多，但是主要是关于其制备、制剂、理化性质及药理等性质的报道，关于其晶型共晶结构的报道较少，专利US2005239803A1、CN 103508963 A等均报道了阿昔莫司的制备方法，专利CN86103304-2得到晶体性状的阿昔莫司沉淀物，为水合阿昔莫司，产率较低。在之前的报道中，对于阿昔莫司晶体共晶报道较少，阿昔莫司共晶晶体学表征参数未有提及。
[0006]专利CN 109438371A报道了一种阿昔莫司精氨酸水合物，通过将阿昔莫司和精氨酸溶于有机溶剂和水的混合溶液中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥得阿昔莫司精氨酸水合物晶型。
[0007]专利CN 109369546A报道了一种阿昔莫司茶碱二水合物，通过将阿昔莫司和茶碱溶于有机溶剂和水的混合溶液中，加热溶解，溶液澄清后，降温析晶，过滤干燥得阿昔莫司茶碱二水合物。

技术实现思路

[0008]鉴于现有技术的不足，本申请提供了一种阿昔莫司尿素共晶。
[0009]阿昔莫司作为本专利技术的药物成分，化学名为5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，为白色或类白色结晶性粉末。CAS号：51037-30-0，分子式为C6H6N2O3，其结构式如a所示,本专利技术中所选择的共晶形成物为尿素，分子式为CH4N2O，其结构式如b所示：
[0010][0011]根据本专利技术的第一方面，提供了阿昔莫司尿素共晶晶型。所述晶体由阿昔莫司：尿素按摩尔比1:2结合形成。
[0012]所述的阿昔莫司尿素共晶晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在20.8
±
0.2
°
，22.5
±
0.2
°
，28.1
±
0.2
°
处有特征峰。
[0013]优选地，所述的阿昔莫司尿素共晶晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在12.3
±
0.2
°
，15.2
±
0.2
°
，20.8
±
0.2
°
，21.6
±
0.2
°
，22.5
±
0.2
°
，23.8
±
0.2
°
，28.1
±
0.2
°
，28.8
±
0.2
°
处有特征峰。
[0014]优选地，所述的阿昔莫司尿素共晶晶型，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
[0015]所述的阿昔莫司尿素共晶晶型，其差示扫描量热曲线(DSC)在169.98～181.85℃和199.60～254.55℃有吸热峰。
[0016]优选地，所述的阿昔莫司尿素共晶晶型，其晶体学参数是：单斜晶系，空间群为P21/c；晶胞参数为：α＝90
°
，β＝96.031(3)
°
，γ＝90
°
，晶胞体积分子式是：C8H
14
N6O5，分子量是：274.25。
[0017]本申请的第二方面提供一种阿昔莫司尿素共晶晶型的制备方法，具体制备步骤包括：将阿昔莫司和尿素加入到有机溶剂中，加热溶解，溶液澄清后，回流反应，降温析晶，过滤干燥得得阿昔莫司尿素共晶。
[0018]优选地，所述的有机溶剂选自甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醇和异丙醇的中的一种或几种。
[0019]进一步优选地，有机溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯的一种或两种。
[0020]优选地，所述的阿昔莫司与尿素的摩尔比为1:2.0～2.5。
[0021]进一步优选地，阿昔莫司与尿素的摩尔比为1:2.05～2.15。
[0022]所述体系中尿素和有机溶剂的质量体积比为4～6:1，其中质量以mg计，体积以ml计。
[0023]所述的降温析晶温度为1～10℃。
[0024]优选地，降温析晶温度为2～4℃。
[0025]所述的析晶时间为45～60小时。
[0026]以下内容详述本专利技术晶型的制备方法：
[0027]将阿昔莫司和尿素加入到有机溶剂中，加热搅拌至固体溶解，加热回流反应8～12小时，将反应体系缓慢降温至2～4℃，控温2～4℃，静置析晶，过滤，洗涤滤饼，真空干燥得阿昔莫司尿素共晶。
[0028]本申请的第三方面提供一种药物组合物，该组合物含本专利技术所述的阿昔莫司尿素共晶晶体，并包含其它药学上可接受的辅料组分。
[0029]优选地，本专利技术的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
[0030]优选的，所述的其它组分包括可联合使用的其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿昔莫司尿素共晶，其特征在于，是由阿昔莫司：尿素按摩尔比1:2结合形成。2.如权利要求1所述的阿昔莫司尿素共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在20.8
±
0.2
°
，22.5
±
0.2
°
，28.1
±
0.2
°
处有特征峰。3.如权利要求2所述的阿昔莫司尿素共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在12.3
±
0.2
°
，15.2
±
0.2
°
，20.8
±
0.2
°
，21.6
±
0.2
°
，22.5
±
0.2
°
，23.8
±
0.2
°
，28.1
±
0.2
°
，28.8
±

【专利技术属性】
技术研发人员：翟立海，夏祥来，张明明，梁茂征，刘忠，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：