【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于早期癌症检测的方法和组合物
交叉引用
[0001]本申请要求2019年2月22日提交的第62/809,450号美国临时申请和2019年7月11日提交的第62/873,113号美国临时申请的权益,所述临时申请中的每一个均通过引用整体并入本文。
技术介绍
[0002]癌症的早期检测可在癌症患者的治疗中带来更好的结果。因此,期望具有早期检测癌症的方法,例如在癌症从原发肿瘤部位转移之前。由于许多癌症在这些早期阶段没有或几乎没有表现出症状,因此进行微创的并且能够在常规健康筛查过程中提供给看似健康的个体的准确癌症检测可能是有利的。
技术实现思路
[0003]本文提供了检测受试者的非转移性癌症的方法。在一些实施方案中,所述方法包括:(a)获得包含所述受试者的多个无细胞脱氧核糖核酸(cfDNA)多核苷酸的样品;(b)测量所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸的总cfDNA片段大小分布;(c)将所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸的总cfDNA片段大小分布与来自健康对照的所述多个cfDNA多核苷酸的总cfDNA片段大小分布进行比较;以及(d)当所述cfDNA片段大小分布显示,与所述健康对照相比,所述受试者中大小至多为170个碱基的片段增加时,将所述受试者归类为具有增加的非转移性癌症风险。本文还提供了检测受试者的非转移性癌症的方法,其包括:(a)获得包含所述受试者的多个无细胞DNA(cfDNA)多核苷酸的样品;(b)通过测序测量所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸的总cfDNA片段大小分布;(c)将所述受试者的所述多个cf ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种检测受试者的非转移性癌症的方法,该方法包括:(a)获得包含所述受试者的多个无细胞脱氧核糖核酸(cfDNA)多核苷酸的样品;(b)使用所述多个cfDNA多核苷酸或其衍生物的至少一个子集来测量所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸的总cfDNA片段大小分布;(c)计算机处理所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸的总cfDNA片段大小分布与来自健康对照的所述多个cfDNA多核苷酸的总cfDNA片段大小分布;以及(d)当至少部分基于(c)的结果,所述总cfDNA片段大小分布显示,与所述健康对照相比,所述受试者中大小至多为170个碱基的片段增加时,将所述受试者归类为具有增加的非转移性癌症风险。2.根据权利要求1所述的方法,其中(b)通过对所述多个cfDNA多核苷酸或其衍生物的至少所述子集进行测序来进行。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其进一步包括,在(b)之前从所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸制备单链脱氧核糖核酸(DNA)文库。4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其进一步包括,在(b)之前从所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸制备双链DNA文库。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其进一步包括,在(b)之前:(a)环化所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸中单独的cfDNA多核苷酸以形成多个环状多核苷酸;(b)扩增所述环状多核苷酸以产生扩增的多核苷酸;(c)对所述扩增的多核苷酸进行测序以产生多个测序读取;以及(d)确定所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸中每个单独的cfDNA多核苷酸的长度。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中所述总cfDNA片段大小分布显示,与所述健康对照相比,所述受试者中大小为50个碱基至170个碱基的片段至少增加0.5%。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中所述总cfDNA片段大小分布显示,与所述健康对照相比,所述受试者中大小为50个碱基至170个碱基的片段至少增加1%。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法,其中所述受试者没有被诊断为转移性癌症。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述受试者具有小于10%的肿瘤负荷。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其中所述癌症选自结肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、肝细胞癌、肝癌、皮肤癌、恶性黑素瘤、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌和脑癌。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中所述方法不包括从总cfDNA多核苷酸中分离肿瘤cfDNA多核苷酸。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中所述非转移性癌症为0期、1期、2期或3期。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者推荐施用化学疗法。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者推荐额外的
癌症监测。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法,其进一步包括针对一个或多个靶序列富集所述多个cfDNA多核苷酸。16.根据权利要求5所述的方法,其进一步包括在环化所述单独的cfDNA多核苷酸之前针对一个或多个靶序列富集所述多个cfDNA多核苷酸。17.根据权利要求5所述的方法,其进一步包括在扩增所述环状多核苷酸之前针对一个或多个靶序列富集所述环状多核苷酸。18.根据权利要求5所述的方法,其进一步包括在扩增所述环状多核苷酸期间针对一个或多个靶序列富集所述环状多核苷酸。19.根据权利要求5所述的方法,其进一步包括在所述测序之前针对一个或多个靶序列富集所述扩增的多核苷酸。20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法,其中所述富集在靶向引物或捕获探针的帮助下进行。21.根据权利要求20所述的方法,其中使用所述靶向引物或捕获探针的序列处理所述多个测序读取。22.一种测量来自受试者的血液样品中的cfDNA大小分布的方法,该方法包括:(a)从所述受试者的血液样品获得包含多个无细胞脱氧核糖核酸(cfDNA)多核苷酸的样品;(b)使用所述多个cfDNA多核苷酸或其衍生物的至少一个子集来测量所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸的总cfDNA片段大小分布;(c)计算机处理所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸的总cfDNA片段大小分布与来自健康对照的所述多个cfDNA多核苷酸的总cfDNA片段大小分布;以及(d)当至少部分基于(c)的结果,所述总cfDNA片段大小分布显示,与所述健康对照相比,所述受试者中大小为50个碱基至170个碱基的片段增加时,将所述受试者归类为具有增加的非转移性癌症风险。23.根据权利要求22所述的方法,其中所述多个cfDNA多核苷酸包含少于10%的循环肿瘤DNA(ctDNA)。24.根据权利要求22至23中任一项所述的方法,其中所述多个cfDNA多核苷酸包含少于1%的循环肿瘤DNA(ctDNA)。25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法,其进一步包括,在(b)之前从所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸制备单链DNA文库。26.根据权利要求22至24中任一项所述的方法,其进一步包括,在(b)之前从所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸制备双链DNA文库。27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法,其进一步包括,在(b)之前:(a)环化所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸中单独的cfDNA多核苷酸以形成多个环状多核苷酸;(b)扩增所述环状多核苷酸;(c)对所述扩增的多核苷酸进行测序以产生多个测序读取;以及(d)确定所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸中每个单独的cfDNA多核苷酸的长度。
28.根据权利要求22至27中任一项所述的方法,其中所述总cfDNA片段大小分布显示,与所述健康对照相比,所述受试者中大小为50个碱基至170个碱基的片段至少增加0.5%。29.根据权利要求22至28中任一项所述的方法,其中所述总cfDNA片段大小分布显示,与所述健康对照相比,所述受试者中大小为50个碱基至170个碱基的片段至少增加1%。30.根据权利要求22至29中任一项所述的方法,其中所述受试者没有被诊断为转移性癌症。31.根据权利要求22至30中任一项所述的方法,其中所述受试者具有小于10%的肿瘤负荷。32.根据权利要求22至31中任一项所述的方法,其中所述癌症选自结肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、肝细胞癌、肝癌、皮肤癌、恶性黑素瘤、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌和脑癌。33.根据权利要求22至32中任一项所述的方法,其中所述方法不包括从总cfDNA多核苷酸中分离肿瘤cfDNA多核苷酸。34.根据权利要求22至33中任一项所述的方法,其中所述非转移性癌症为0期、1期、2期或3期。35.根据权利要求22至34中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者推荐施用化学疗法。36.根据权利要求22至35中任一项所述的方法,其进一步包括向所述受试者推荐额外的癌症监测。37.根据权利要求22至36中任一项所述的方法,其进一步包括,在(b)之前针对一个或多个靶序列富集所述多个cfDNA多核苷酸。38.根据权利要求27所述的方法,其进一步包括在环化所述单独的cfDNA多核苷酸之前针对一个或多个靶序列富集所述多个cfDNA多核苷酸。39.根据权利要求27所述的方法,其进一步包括在扩增所述环状多核苷酸之前针对一个或多个靶序列富集所述环状多核苷酸。40.根据权利要求27所述的方法,其进一步包括在扩增所述环状多核苷酸期间针对一个或多个靶序列富集所述环状多核苷酸。41.根据权利要求27所述的方法,其进一步包括在所述测序之前针对一个或多个靶序列富集所述扩增的多核苷酸。42.根据权利要求38至41中任一项所述的方法,其中所述富集在靶向引物或捕获探针的帮助下进行。43.根据权利要求42所述的方法,其中使用所述靶向引物或捕获探针的序列处理所述多个测序读取。44.一种检测受试者的肿瘤的方法,该方法包括:(a)从所述受试者的血液样品获得包含多个无细胞脱氧核糖核酸(cfDNA)多核苷酸的样品;(b)使用所述多个cfDNA多核苷酸或其衍生物的至少一个子集来测量所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸的总cfDNA片段大小分布;(c)计算机处理所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸的总cfDNA片段大小分布与来自
健康对照的所述多个cfDNA多核苷酸的总cfDNA片段大小分布;以及(d)当至少部分基于(c)的结果,所述总cfDNA片段大小分布显示,与所述健康对照相比,所述受试者中大小为50个碱基至170个碱基的片段增加时,检测到肿瘤。45.根据权利要求44所述的方法,其进一步包括,至少部分基于(c)的结果,当所述总cfDNA片段大小分布显示,与所述健康对照相比,所述受试者中大小为50个碱基至170个碱基的片段增加时,将所述受试者归类为具有增加的非转移性癌症风险。46.根据权利要求44或权利要求45所述的方法,其进一步包括,在(b)之前从所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸制备单链DNA文库。47.根据权利要求44或权利要求45所述的方法,其进一步包括,在(b)之前从所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸制备双链DNA文库。48.根据权利要求44至47中任一项所述的方法,其进一步包括,在(b)之前:(a)环化所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸中单独的cfDNA多核苷酸以形成多个环状多核苷酸;(b)扩增所述环状多核苷酸;(c)对所述扩增的多核苷酸进行测序以产生多个测序读取;以及(d)确定所述受试者的所述多个cfDNA多核苷酸中每个单独的cfDNA多核苷酸的长度。49.根据权利要求44至48中任一项所述的方法,其中所述总cfDNA片段大小分布显示,与所述健康对照相比,所述受试者中大小为50个碱基至170个碱基的片段至少增加0.5%。50.根据权利要求44至49中任一项所述的方法,其中所述总cfDNA片段大小分布显示,与所述健康对照相比,所述受试者中大小为50个碱基至170个碱基的片段至少增加1%。51.根据权利要求44至50中任一项所述的方法,其中所述受试者没有被诊断为转移性癌症。52.根据权利要求44至51中任一项所述的方法,其中所述受试者具有小于10%的肿瘤负荷。53.根据...
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