【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】侦测癌症、癌症来源组织及/或癌症细胞类型
交叉引用本申请自申请日为2019年1月25日提交的美国临时专利申请第62/797,176号、申请日为2019年1月25日提交的美国临时专利申请第62/797,174号及申请日为2019年1月25日提交的美国临时专利申请第62/797,170号请求优先权，上述申请通过引用整体的方式并入本文中。序列表本申请包括通过CD
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技术介绍
DNA甲基化在调节基因表达中起着重要作用。异常的DNA甲基化与许多疾病过程有关，包括癌症。使用甲基化定序的DNA甲基化图谱(例如，全基因组亚硫酸氢盐定序(wholegenome bisulfite sequencing，WGBS))越来越被认为是侦测、诊断及/或监测癌症的有价值的诊断工具。例如，差异甲基化区域的特定模式可以用作各种疾病的分子标记。然而，WGBS并不理想地适用于产品检测组合。原因是绝大多数基因组在癌症中没有被差异地甲基化，或者局部CpG密度太低，因此无法提供可靠的信号。只有百分之几的基因组可能在分类中是有用的。此外，在确定各种疾病中...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其特征在于：所述组合物包括：数个不同的诱饵寡核苷酸，其中所述数个不同的诱饵寡核苷酸是配置以集体地杂合至衍生自至少200个目标基因组区域的数个DNA分子，其中在至少一个癌症类型中，相较于在另一个癌症类型或一非癌症类型，所述至少200个目标基因组区域中的每个基因组区域是被差异地甲基化，以及其中对于从包括至少10个癌症类型的一组中选择的所有可能的数个癌症类型对的至少80％，所述至少200个目标基因组区域包括至少一个目标基因组区域，所述至少一个目标基因组区域在所述数个癌症类型对之间被差异地甲基化。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述至少10个癌症类型包括至少2、3、4、5、10、12、14、16、18或20个癌症类型。3.如权利要求1至2中任一项所述的组合物，其特征在于：所述数个癌症类型是选自子宫癌、上消化道鳞状癌、所有其他上消化道癌、甲状腺癌、肉瘤、尿路上皮肾癌、所有其他肾癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、神经内分泌癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、小细胞肺癌、肺腺癌、所有其他肺癌、白血病、肝胆癌、肝胆管癌、头颈癌、结肠直肠癌、子宫颈癌、乳癌、膀胱癌和肛门直肠癌。4.如权利要求1至2中任一项所述的组合物，其特征在于：所述数个癌症类型是选自肛门癌、膀胱癌、结肠直肠癌、食道癌、头颈癌、肝/胆管癌、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、浆细胞肿瘤和胃癌。5.如权利要求1至2中任一项所述的组合物，其特征在于：所述数个癌症类型是选自甲状腺癌、黑色素瘤、肉瘤、骨髓性肿瘤、肾癌、前列腺癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、子宫颈癌、肛门直肠癌、头颈癌、结肠直肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、胆囊癌、上消化道癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤和肺癌。6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组区域是选自列表1至16中的任一者。7.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组区域包括在列表1至16中任一者的所述数个目标基因组区域的至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。8.如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组区域包括在列表1至16中任一者的至少500个、1000个、5000个、10000个、15000个、20000个、30000个、40000个或50000个目标基因组区域。9.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组区域是选自列表1至3中的任一者。10.如权利要求1至5及9中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组区域包括在列表1至3中任一者的所述数个目标基因组区域的至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。11.如权利要求1至5及9至10中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组区域包括在列表1至3中任一者的至少500个、1000个、5000个、10000个、15000个、20000个、30000个、40000个或50000个目标基因组区域。12.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组
区域是选自列表13至16中的任一者。13.如权利要求1至5及12中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组区域包括在列表13至16中任一者的所述数个目标基因组区域的至少10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。14.如权利要求1至5及12至13中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组区域包括在列表13至16中任一者的至少500个、1000个、5000个、10000个、15000个、20000个、30000个、40000个或50000个目标基因组区域。15.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组区域是选自列表12。16.如权利要求1至5及15中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组区域包括在列表12中的所述数个目标基因组区域的至少10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。17.如权利要求1至5及15至16中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组区域包括列表12中的至少500个、1000个、5000个、10000个、15000个、20000个、30000个、40000个或50000个目标基因组区域。18.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组区域是选自列表8至11中的任一者。19.如权利要求1至5及18中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组区域包括在列表8至11中任一者的所述数个目标基因组区域的至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。20.如权利要求1至5及18至19中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组区域包括在列表8至11中任一者的至少500个、1000个、5000个、10000个、15000个、20000个、30000个、40000个或50000个目标基因组区域。21.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少200个目标基因组区域包括在列表4中的所述数个目标基因组区域的至少40％、50％、60％或70％。22.如权利要求1至21中任一项所述的组合物，其特征在于：对于从包括至少10个癌症类型的一组中选择的所有可能的数个癌症类型对的至少90％或100％，所述至少200个目标基因组区域包括至少一个目标基因组区域，所述至少一个目标基因组区域在所述数个癌症类型对之间被差异地甲基化。23.如权利要求1至22中任一项所述的组合物，其特征在于：所述数个诱饵寡核苷酸杂合至衍生自所述至少200个目标基因组区域的所述数个DNA分子的至少15个核苷酸或至少30个核苷酸。24.如权利要求1至23中任一项所述的组合物，其特征在于：衍生自所述至少200个目标基因组区域的所述数个DNA分子是经转换的cfDNA片段。25.如权利要求24所述的组合物，其特征在于：所述cfDNA片段是通过一程序被转换，所述程序包括：以亚硫酸氢盐处理。26.如权利要求24所述的组合物，其特征在于：所述cfDNA片段是通过一酶转化反应被转换。27.如权利要求24所述的组合物，其特征在于：所述cfDNA片段是通过一胞嘧啶脱氨酶
被转换。28.如权利要求1至27任一项所述的组合物，其特征在于：每个诱饵寡核苷酸是接合至一亲和部分。29.如权利要求28所述的组合物，其特征在于：所述亲和部分是生物素。30.如权利要求1至29中任一项所述的组合物，其特征在于：每个诱饵寡核苷酸的长度介于50及300个碱基之间、长度介于60及200个碱基之间、长度介于100及150个碱基之间、长度介于110及130个碱基之间，及/或长度为120个碱基。31.一种组合物，其特征在于：所述组合物包括：数个不同的诱饵寡核苷酸，配置以杂合至数个DNA分子，所述数个DNA分子衍生自选自列表1至16中任一者的至少100个目标基因组区域。32.如权利要求31所述的组合物，其特征在于：所述至少100个目标基因组区域包括至少200个目标基因组区域。33.如权利要求31或32所述的组合物，其特征在于：所述至少100个目标基因组区域是选自列表1至16中的任一者。34.如权利要求31至33中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少100个目标基因组区域包括在列表1至16中任一者的所述数个目标基因组区域的至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。35.如权利要求31至34中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少100个目标基因组区域包括在列表1至16中任一者的至少500个、1000个、5000个、10000个、15000个、20000个、30000个、40000个或50000个目标基因组区域。36.如权利要求31至32中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少100个目标基因组区域是选自列表1至3中的任一者。37.如权利要求31至32及36中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少100个目标基因组区域包括在列表1至3中任一者的所述数个目标基因组区域的至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。38.如权利要求31至32及36至37中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少100个目标基因组区域包括在列表1至3中任一者的至少500个、1000个、5000个、10000个、15000个、20000个、30000个、40000个或50000个目标基因组区域。39.如权利要求31或32所述的组合物，其特征在于：所述至少100个目标基因组区域是选自列表12。40.如权利要求31至32及39中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少100个目标基因组区域包括在列表12中的所述数个目标基因组区域的至少10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。41.如权利要求31至32及39至40中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少100个目标基因组区域包括在列表12中的至少500个、1000个、5000个、10000个、15000个、20000个、30000个、40000个或50000个目标基因组区域。42.如权利要求31至32中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少100个目标基因组区域是选自列表8。43.如权利要求31至32及42中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少100个目标
基因组区域包括在列表8中的所述数个目标基因组区域的至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。44.如权利要求31至32及42至43中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少100个目标基因组区域包括在列表8中的至少500个、1000个、5000个、10000个、15000个、20000个、30000个、40000个或50000个目标基因组区域。45.如权利要求31至32中任一项所述的组合物，其特征在于：所述至少100个目标基因组区域包括列出在列表4中的所述数个目标基因组区域的至少40％、50％、60％或70％。46.如权利要求31至45中任一项所述的组合物，其特征在于：衍生自所述至少100个目标基因组区域的所述数个DNA分子是经转换的数个cfDNA片段。47.如权利要求46所述的组合物，其特征在于：所述数个cfDNA片段是通过一程序被转换，所述程序包括：以亚硫酸氢盐处理。48.如权利要求1至47中任一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物进一步包括来自一检测对象的数个cfDNA片段。49.如权利要求48所述的组合物，其特征在于：来自所述检测对象的所述数个cfDNA片段是经转换的数个cfDNA分子。50.如权利要求49所述的组合物，其特征在于：来自所述检测对象的所述数个cfDNA片段是通过一程序被转换，所述程序包括：以亚硫酸氢盐处理。51.如权利要求1至50中任一项所述的组合物，其特征在于：每个目标基因组区域包括至少5个CpG二核苷酸。52.如权利要求1至51中任一项所述的组合物，其特征在于：每个诱饵寡核苷酸的长度介于60及200个碱基之间、长度介于100及150个碱基之间、长度介于110及130个碱基之间，及/或长度为120个碱基。53.如权利要求1至52中任一项所述的组合物，其特征在于：所述不同的数个诱饵寡核苷酸包括：两个或更多个诱饵寡核苷酸的数个组，其中在数个诱饵寡核苷酸的一个组中的每个诱饵寡核苷酸配置用以结合至来自相同的目标基因组区域的所述经转换的DNA分子。54.如权利要求1至53中任一项所述的组合物，其特征在于：配置为杂合至过甲基化目标区域的数个诱饵寡核苷酸与配置为杂合至低甲基化目标区域的数个诱饵寡核苷酸的比率在0.5及1.0之间。55.如权利要求54所述的组合物，其特征在于：每组的诱饵寡核苷酸包括一对或多对的一第一诱饵寡核苷酸及一第二诱饵寡核苷酸，每个诱饵寡核苷酸包括一个5
’
端及一个3
’
端，位于所述第一诱饵寡核苷酸的所述3
’
端的至少X个核苷酸碱基的一序列，与位于所述第二诱饵寡核苷酸的所述5
’
端的X个核苷酸碱基的一序列相同，且其中X是至少20、至少25或至少30。56.如权利要求55所述的组合物，其特征在于：X是30。57.一种用于富集一cfDNA样本的方法，其特征在于：所述方法包括：将一经转换或未经转换的cfDNA样本与权利要求1至56中任一项所述的诱饵组接触；以及通过杂合捕捉，富集对应于一第一组基因组区域的cfDNA样本。
58.如权利要求57所述的方法，其特征在于：所述cfDNA的样本是一经转换的cfDNA样本。59.一种用于获得序列信息的方法，所述序列信息可提供癌症的存在或不存在或一个类型的癌症的信息，其特征在于：所述方法包括：定序经由权利要求57或58的方法而制备的富集的经转换的cfDNA。60.一种用于判定一对象中的癌症的存在或不存在的方法，其特征在于：所述方法包括步骤：a)以权利要求1至56中任一项所述的组合物捕捉来自所述对象的数个cfDNA片段，b)定序所述经捕捉的数个cfDNA片段，以及c)将一经训练的分类器应用到所述数个cfDNA序列，以判定癌症的存在或不存在。61.如权利要求60所述的方法，其特征在于：癌症的存在或不存在的一伪阳性判定的可能性小于1％，以及癌症的存在或不存在的一准确判定的可能性为至少40％。62.如权利要求60所述的方法，其特征在于：所述癌症是一第一期癌症，癌症的存在或不存在的一伪阳性判定的可能性小于1％，以及癌症的存在或不存在的一准确判定的可能性为至少10％。63.如权利要求60至62中任一项所述的方法，其特征在于：所述数个cfDNA片段是数个经转换的cfDNA片段。64.一种用于侦测一癌症类型的方法，其特征在于：所述方法包括步骤：a)以一组合物捕捉来自一对象的数个cfDNA片段，所述组合物包括数个不同的寡核苷酸诱饵，b)定序所述经捕捉的数个cfDNA片段，以及c)将一经训练的分类器应用到所述数个cfDNA序列，以判定一癌症类型；其中所述数个寡核苷酸诱饵配置用以杂合至衍生自数个目标基因组区域的数个cfDNA片段，其中相较于在一不同的癌症类型或一非癌症类型中，所述数个目标基因组区域在一个或多个癌症类型中是被差异地甲基化，其中癌症的一伪阳性判定的可能性低于1％，以及其中一癌症类型的一准确指派的可能性为至少75％、至少80％、至少85％、至少89％、或至少90％。65.如权利要求64所述的方法，其特征在于：所述方法进一步包括：将所述经训练的分类器应用到所述数个cfDNA序列，以在判定所述癌症类型之前判定癌症的存在或不存在。66.如权利要求64或65所述的方法，其特征在于：所述癌症类型是一第一期癌症，以及一准确指派的可能性为至少75％。67.如权利要求64或65所述的方法，其特征在于：所述癌症类型是一第二期癌症，以及一准确指派的可能性为至少85％。68.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其特征在于：所述癌症类型是前列腺癌，以及前列腺癌的一准确指派的可能性为至少85％或至少95％。69.如权利要求64至67中任一项所述的方法，其特征在于：所述癌症类型是乳癌，以及乳癌的一准确指派的可能性为至少90％或至少95％。70.如权利要求64至67中任一项所述的方法，其特征在于：所述癌症类型是子宫癌，以
及子宫癌的一准确指派的可能性为至少90％或至少95％。71.如权利要求64至67中任一项所述的方法，其特征在于：所述癌症类型是卵巢癌，以及卵巢癌的一准确指派的可能性为至少85％或至少90％。72.如权利要求64至67中任一项所述的方法，其特征在于：所述癌症类型是膀胱癌及尿路上皮癌，以及膀胱癌及尿路上皮癌的一准确指派的可能性为至少90％或至少95％。73.如权利要求64至67中任一项所述的方法，其特征在于：所述癌症类型是结肠直肠癌，以及结肠直肠癌的一准确指派的可能性为至少65％或至少70％。74.如权利要求64至67中任一项所述的方法，其特征在于：所述癌症类型是肝癌及胆管癌，以及肝癌及胆管癌的一准确指派的可能性为至少90％或至少95％。75.如权利要求64至67中任一项所述的方法，其特征在于：所述癌症类型是胰腺癌及胆囊癌，以及胰腺癌及胆囊癌的一准确指派的可能性为至少85％或至少90％。76.如权利要求63至67中任一项所述的方法，其特征在于：所述数个cfDNA片段是经转换的cfDNA片段。77.如权利要求61至76中任一项所述的方法，其特征在于：所述癌症类型是选自子宫癌、上消化道鳞状癌、所有其他上消化道癌、甲状腺癌、肉瘤、尿路上皮肾癌、所有其他肾癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、神经内分泌癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、小细胞肺癌、肺腺癌、所有其他肺癌、白血病、肝胆癌、肝胆管癌、头颈癌、结肠直肠癌、子宫颈癌、乳癌、膀胱癌和肛门直肠癌。78.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：所述癌症类型是选自肛门癌、膀胱癌、结肠直肠癌、食道癌、头颈癌、肝/胆管癌、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、浆细胞肿瘤和胃癌。79.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：所述癌症类型是选自甲状腺癌、黑色素瘤、肉瘤、骨髓性肿瘤、肾癌、前列腺癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、子宫颈癌、肛门直肠癌、头颈癌、结肠直肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、胆囊癌、上消化道癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤和肺癌。80.如权利要求63至79中任一项所述的方法，其特征在于：侦测肉瘤的可能性是至少35％或至少40％。81.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测第三期或第四期肾癌的可能性是至少50％或至少70％。82.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测第三期或第四期乳癌的可能性是至少70％或至少85％。83.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测第三期或第四期子宫癌的可能性是至少50％。84.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测卵巢癌的可能性是至少60％或至少80％。85.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测膀胱癌的可能性是至少35％或至少40％。86.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测肛门直肠癌的可能性是至少60％或70％。
87.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测头颈癌的可能性是至少75％或至少80％。88.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测第一期头颈癌的可能性是至少80％。89.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测结肠直肠癌的可能性是至少50％或至少59％。90.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测肝癌的可能性是至少75％或少80％。91.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测胰腺癌及胆囊癌的可能性是至少64％或至少70％。92.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测上消化道癌的可能性是至少60％或至少68％。93.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测多发性骨髓瘤的可能性是至少65％或至少75％。94.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测第一期多发性骨髓瘤的可能性是至少60％。95.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测淋巴瘤的可能性是至少65％或至少69％。96.如权利要求63至76中任一项所述的方法，其特征在于：侦测肺癌的可能性是至少50％或至少58％。97.如权利要求63至96中任一项所述的方法，其特征在于：包括数个寡核苷酸诱饵的所述组合物是权利要求1至56中任一者所述的组合物。98.如权利要求63至97中任一项所述的方法，其特征在于：所述数个基因组区域包括：不超过95000个基因组区域、不超过60000个基因组区域、不超过40000个基因组区域、不超过35000个基因组区域、不超过20000个基因组区域、不超过15000个基因组区域、不超过8000个基因组区域、不超过4000个基因组区域、不超过2000个基因组区域或不超过1400个基因组区域。99.如权利要求61至98中任一项所述的方法，其特征在于：所述数个基因组区域的总尺寸是少于4MB、少于2MB、少于1MB、少于0.7MB或少于0.4MB。100.如权利要求61至99中任一项所述的方法，其特征在于：所述对象具有一种或多种癌症类型的一高风险。101.如权利要求61至100中任一项所述的方法，其特征在于：所述对象表现出与一种或多种癌症类型相关的症状。102.如权利要求61至101中任一项所述的方法，其特征在于：所述对象未被诊断出具有癌症。103.如权利要求61至102中任一项所述的方法，其特征在于：所述分类器是在数个经转换的DNA序列之上被训练，所述数个经转换的DNA序列衍生自具有一第一癌症类型的至少100个对象、具有一第二类型癌症的至少100个对象以及未具有癌症的至少100个对象。104.如权利要求103所述的方法，其特征在于：所述第一癌症类型是卵巢癌。
105.如权利要求103所述的方法，其特征在于：所述第一癌症类型是肝癌。106.如权利要求103所述的方法，其特征在于：所述第一癌症类型是选自甲状腺癌、黑色素瘤、肉瘤、骨髓性肿瘤、肾癌、前列腺癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、子宫颈癌、肛门直肠癌、头颈癌、结肠直肠癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌、食道癌、胃癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌和白血病。107.如权利要求61至106中任一项所述的方法，其特征在于：所述分类器是在数个经转换的DNA序列之上被训练，所述数个经转换的DNA序列衍生自选自列表1至16中任一者的至少1000个、至少2000个或至少4000个目标基因组区域。108.如权利要求107所述的方法，其特征在于：所述经训练的分类器通过下述判定癌症的存在或不存在或一癌症类型：a)为样本产生一组特征，其中在所述一组特征中的每个特征包括一数字数值；b)将所述一组特征输入至所述分类器中，其中所述分类器包括一多项式分类器；c)基于所述一组特征，于所述分类器判定一组机率分数，其中所述一组机率分数包括每个癌症类型类别及每个非癌症类型类别的一个机率分数；以及d)基于在所述分类器的训练时被决定的一个或多个数值，以阀值衡量所述一组机率分数，以决定所述样本的一最终癌症分类。109.如权利要求108所述的方法，其特征在于：所述一组特征包括一组二元化的特征。110.如权利要求108至109中任一项所述的方法，其特征在于：所述数字数值包括一个单一的二元数值。111.如权利要求108至110中任一项所述的方法，其特征在于：所述多项式分类器包括一个多项式逻辑回归集成，被训练以为所述癌症预测一来源组织。112.如权利要求108至111中任一项所述的方法，其特征在于：所述方法进一步包括步骤：相对一最小值，基于一最高两个机率分数差异，判定所述最终癌症分类，其中所述最小值对应于训练癌症样本的一预先界定的比例，所述训练癌症样本的预先界定的比例在所述分类器的训练时被指派正确的癌症类型作为最高分数。113.如权利要求112所述的方法，其特征在于：a)依据判定所述最高两个机率分数差异超过所述最小值，指派一癌症标签作为所述最终癌症分类，所述癌症标签对应于由所述分类器判定的最高机率分数；以及b)依据判定所述最高两个机率分数差异并未超过所述最小值，指派一不确定癌症标签作为所述最终癌症分类。114.一种治疗有需要的一对象的一癌症类型的方法，其特征在于：所述方法包括步骤：a)通过权利要求61至113任一项的所述方法，侦测所述癌症类型；以及b)向所述对象施加一抗癌治疗剂。115.如权利要求114所述的方法，其特征在于：所述抗癌治疗剂是一化学治疗剂，所述化学治疗剂选自由烷化剂、抗代谢物、蒽环类、抗肿瘤抗生素、细胞骨架破坏剂、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、皮质激素、激酶抑制剂、核苷酸类似物以及铂类制剂所组成的群组。116.一种癌症化验检测组合，其特征在于：所述癌症化验检测组合包括：至少500对探针，其中所述至少500对探针中的每对包括：两个探针，配置以通过一重叠
序列与彼此重叠，其中所述重叠序列包括一30个核苷酸的序列，以及其中所述30个核苷酸的序列是配置以杂合至一经转换的cfDNA分子，所述经转换的cfDNA分子对应于，或衍生自一个或多个基因组区域，其中所述数个基因组区域中的各者包括至少五个甲基化位点，且其中所述至少五个甲基化位点在数个癌症样本中具有一异常甲基化模式。117.如权利要求116所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述至少500对探针中的各者是接合至一非核苷酸亲和部分。118.如权利要求117所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述非核苷酸亲和部分是一生物素部分。119.如权利要求116至118中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个癌症样本是来自数个对象，所述数个对象具有选自由乳癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、肾盂的尿路上皮癌、尿路上皮以外的肾癌、前列腺癌、肛门直肠癌、结肠直肠癌、肝细胞引起的肝胆癌、肝细胞以外的细胞引起的肝胆癌、胰腺癌、上消化道鳞状细胞癌、鳞状细胞癌以外的上消化道癌、头颈癌、肺腺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌及腺癌或小细胞肺癌以外的癌症、神经内分泌癌、黑色素瘤、甲状腺癌、肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病所组成的群组的一癌症。120.如权利要求116至119中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述异常甲基化模式在所述数个癌症样本中具有至少一阀值的p值稀有度。121.如权利要求116至120中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个探针中的各者被设计成具有少于20个脱靶基因组区域。122.如权利要求121所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述少于20个脱靶基因组区域是使用一k聚体播种策略被辨识。123.如权利要求122所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述少于20个脱靶基因组区域是使用k聚体播种策略结合到位于数个种子位点处的局部对齐而被辨识。124.如权利要求116至123中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述癌症化验检测组合包括：至少10000个、50000个、100000个、200000个300000、400000个、500000个、600000个、700000个或800000个探针。125.如权利要求116至124中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述至少500对探针共包括至少2百万个、3百万个、4百万个、5百万个、6百万个、8百万个、1千万个、1千2百万个、1千4百万个或1千5百万个核苷酸。126.如权利要求116至125中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个探针中的各者包括至少50、75、100或120个核苷酸。127.如权利要求116至126中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个探针中的各者包括少于300、250、200或150个核苷酸。128.如权利要求116至127中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个探针中的各者包括100至150个核苷酸。129.如权利要求116至128中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个探针中的各者包括少于20、15、10、8或6个甲基化位点。
130.如权利要求116至129中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述至少五个甲基化位点中的至少80、85、90、92、95或98％在所述数个癌症样本中是经甲基化的或者是未甲基化的。131.如权利要求116至130中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个探针中的至少3％、5％、10％、15％或20％不包括鸟嘌呤G。132.如权利要求116至131中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个探针中的各者包括对所述经转换的cfDNA分子的所述数个甲基化位点的多个结合位点，其中所述多个结合位点的至少80、85、90、92、95或98％仅包括CpG或CpA。133.如权利要求116至132中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个探针中的各者配置成具有少于15个、10个或8个脱靶基因组区域。134.如权利要求116至133中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个基因组区域的至少30％是在外显子或内含子中。135.如权利要求116至134中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个基因组区域的至少15％是在外显子中。136.如权利要求116至135中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个基因组区域的至少20％是在外显子中。137.如权利要求116至136中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个基因组区域的少于10％是在基因间区域中。138.如权利要求116至137中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个基因组区域是选自列表1至3或列表4至16中的任一者。139.如权利要求116至138中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个基因组区域包括在列表1至3或列表4至16中的任一者的所述数个基因组区域的至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。140.如权利要求116至139中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个基因组区域包括在列表1至3或列表4至16中的任一者的至少500个、1000个、5000个、10000个、15000个、20000个、30000个、40000个、50000个、60000个或70000个基因组区域。141.一种癌症化验检测组合，包括多个探针，其特征在于：所述数个探针中的各者是配置以杂合至一经转换的cfDNA分子，所述经转换的cfDNA分子对应于列表1至3或4至16中任一者的所述数个基因组区域中的一个或多个。142.如权利要求141所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个探针一起配置用以杂合至数个经转换的cfDNA分子，所述数个经转换的cfDNA分子对应于列表1至3或列表4至16中的任一者的所述数个基因组区域的至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。143.如权利要求141所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个探针一起配置用以杂合至数个经转换的cfDNA分子，所述数个经转换的cfDNA分子对应于列表1至3或列表4至16中的任一者的至少500个、1000个、5000个、10000个、15000个、20000个、30000个、40000个或50000个基因组区域。144.如权利要求141至143中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个探针中的至少3％、5％、10％、15％或20％不包括鸟嘌呤G。
145.如权利要求141至144中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个探针中的各者包括对所述经转换的cfDNA分子的数个甲基化位点的多个结合位点，其中所述多个结合位点的至少80、85、90、92、95或98％仅包括CpG或CpA。146.如权利要求141至145中任一项所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述数个探针中的各者是接合至一非核苷酸亲和部分。147.如权利要求146所述的癌症化验检测组合，其特征在于：所述非核苷酸亲和部分是一生物素部分。148.一种判定一癌症的一来源组织的方法，其特征在于：所述方法包括步骤：a)接收一样本，所述样本包括数个cfDNA分子；b)处理所述数个cfDNA分子，以将未甲基化的胞嘧啶C转换为脲嘧啶U，从而获得数个经转换的cfDNA分子；c)将权利要求116至147中任一项所述的癌症化验检测组合应用到所述数个经转换的cfDNA分子，从而富集所述数个经转换的cfDNA分子的一子集；以及d)定序所述经转换的cfDNA分子的所述富集的子集，从而提供一组序列读数。149.如权利要求148所述的方法，其特征在于：所述方法进一步包括步骤：通过评估所述一组序列读数判定一健康状况，其中所述健康状况是a)癌症的存在或不存在；b)一来源组织的癌症的存在或不存在；c)一癌症细胞类型的存在或不存在；d)至少5种、10种、15种或20种不同类型的癌症的存在或不存在。150.如权利要求148至149中任一项所述的方法，其特征在于：所述样本包括获得自一人类对象的数个cfDNA分子。151.一种用于侦测一癌症的方法，其特征在于：所述方法包括步骤：a)通过定序来自一对象的一组核酸片段来获得一组序列读数，其中所述数个核酸片段对应于或是衍生自选自列表1至3或列表4至16中任一者的数个基因组区域；b)对于所述数个核酸片段中的各者，判定于数个CpG位点处的甲基化状态；以及c)通过评估所述数个序列读数的甲基化状态而侦测所述对象的一健康状态，其中所述健康状态是：(i)一癌症的存在或不存在；(ii)一来源组织的癌症的存在或不存在；(iii)一癌症细胞类型的存在或不存在；或(iv)至少5种、10种、15种或20种不同类型的癌症的存在或不存在。152.如权利要求151所述的方法，其特征在于：所述数个基因组区域包括在列表1至3或列表4至16中任一者的所述数个基因组区域的至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。153.如权利要求151所述的方法，其特征在于：所述数个基因组区域包括在列表1至3或列表4至16中任一者的所述数个基因组区域的至少500个、1000个、5000个、10000个、15000个、20000个、30000个、40000个、50000个、60000个、70000个或80000个基因组区域。154.一种设计用于诊断一来源组织的癌症的一癌症化验检测组合的方法，其特征在于：所述方法包括步骤：a)辨识数个基因组区域，其中所述数个基因组区域中的各者(i)包括至少30个核...
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