【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人乳头瘤病毒相关癌症的检测及分类
[0001]罗伯特
·
安倍
·
潘恩
·
卡列夫
[0002]M
·
赛勒斯
·
马厄
[0003]约翰
·
F
·
博桑
[0004]约格
·
布登诺
[0005]奥利弗
·
克劳德
·
维恩
[0006]亚历山大
·
P
·
菲尔兹
[0007]阿拉什
·
詹姆席狄
[0008]相关申请
[0009]本申请主张于2020年6月20日提交的标题为“人乳头瘤病毒相关癌症的检测及分类”的第63/041875号美国临时申请案的优先权，其全部内容以引用方式并入本文。
[0010]
及
技术介绍
[0011]一些癌症已知与人乳头瘤病毒(HPV)感染有关，如肛门直肠癌、宫颈癌、外阴癌、阴茎癌及某些类型的头颈癌。HPV癌症(HPV相关癌症)的早期检测及分类可导致早期治疗，从而降低与HPV相关癌症相关的死亡率。因此，本领域需要用于检测及分类HPV相关癌症的改进方法。
技术实现思路
专利
[0012]本专利技术一般涉及癌症检测，更具体地说，涉及使用生物样品中的人乳头瘤病毒(HPV)的检测(例如，通过测序)的癌症检测。
[0013]在一些方面，一种用于检测一对象中的一HPV相关癌症的筛选方法，包括：(a)从所述测试对...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于检测一对象中的一HPV相关癌症的筛选方法，其特征在于：所述方法包括：(a)从所述测试对象获得一生物样品，其中所述生物样品包括来自所述测试对象的无细胞核酸及来自至少一种HPV毒株的潜在的无细胞核酸；(b)对所述第一生物样品中的所述无细胞核酸进行测序，以产生来自所述测试对象的多个序列读取；(c)确定映射到对应于一种或多种HPV毒株的一个或多个HPV参考基因组的所述多个序列读取的量，其中所述量包括映射于所述一个或多个HPV参考基因组的独特序列读取的计数；以及(d)当独特序列读取超过一截止值时，检测所述对象中的一HPV相关癌症。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述独特序列读取的量包括映射到对应于所述一种或多种HPV毒株的一个或多个HPV参考基因组的独特序列读取的总数。3.如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于：所述一种或多种HPV毒株包括HPV 16及/或HPV 18。4.如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于：所述一种或多种HPV毒株包括HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66及68中的一种或多种。5.如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于：测序包括全基因组测序、靶向测序或全基因组亚硫酸氢盐测序。6.如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于：所述HPV相关癌症包括宫颈癌、肛门生殖器癌及头颈癌中的至少一种。7.如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于：所述截止值是5个以上的独特序列读取。8.如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于：所述截止值是10个以上的独特序列读取。9.如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于：所述截止值是20个以上的独特序列读取。10.如前述权利要求任一项所述的方法，其特征在于：所述截止值是与检测HPV相关癌症的一目标特异性相关的一交叉验证的HPV DNA片段计数截止值。11.如权利要求10所述的方法，其特征在于：所述目标特异性是在99.0至99.9％的范围内。12.一种用于筛选一对象中的一HPV相关癌症的存在的方法，其特征在于：所述方法包括：检测一生物样品中HPV的存在或不存在，所述生物样品包括来自所述对象的无细胞核酸及来自一HPV毒株集合中的至少一种HPV毒株的潜在无细胞核酸；基于所述生物样品中的HPV病毒核酸的一检测，应用一基于HPV的多类分类器，所述基于HPV的多类分类器预测多种HPV相关癌症类型中的各者的一评分，其中所述基于HPV的多类分类器在包括HPV阳性癌症样品的一训练集上进行训练；以及基于通过所述HPV多类分类器预测的所述评分，确定与所述生物样品相关的一HPV相关癌症。13.如权利要求12所述的方法，其特征在于：检测所述生物样品中的HPV病毒核酸的存
在或不存在包括：确定所述生物样品中的HPV片段的量，所述HPV片段源自所述HPV毒株集合中的至少一种HPV毒株的潜在的无细胞核酸；将HPV片段的量与一截止值进行比较；以及当所述量超过所述截止值时，检测所述生物样品中的HPV的存在。14.如权利要求12至13任一项所述的方法，其特征在于：确定所述HPV片段的量包括：对来自一种或多种HPV毒株的所述无细胞核酸及潜在的无细胞核酸进行测序，以获得多个序列读取；以及基于映射到对应于所述一种或多种HPV毒株的一个或多个HPV参考基因组的所述多个序列读取的一总计数来确定HPV片段的量。15.如权利要求12至14任一项所述的方法，其特征在于：所述测序是通过全基因组测序、靶向测序或全基因组亚硫酸氢盐测序来执行。16.如权利要求12至15任一项所述的方法，其特征在于：所述截止值是至少6个独特HPV片段的计数，每个独特HPV片段映射到对应于所述HPV毒株集合中的至少一种HPV毒株的一HPV参考基因组。17.如权利要求12至16任一项所述的方法，其特征在于：所述HPV毒株集合包括HPV 16或HPV 18中的至少一种。18.如权利要求12至17任一项所述的方法，其特征在于：所述HPV毒株集合包括HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66及68中的一种或多种。19.如权利要求12至18任一项所述的方法，其特征在于：所述基于HPV的多类分类器基于对从所述生物样品中的一HPV毒株集合中的所述至少一种HPV毒株的所述潜在的无细胞核酸进行测序得到的特征来预测所述评分，其中所述特征包括甲基化衍生特征、HPV片段的总计数及HPV片段的二进制计数中的一者或多者。20.如权利要求19所述的方法，其特征在于：所述甲基化衍生特征包括区分HPV相关癌症类型及其他癌症类型之间的成对比较的特征，其中所述其他癌症类型包括肺癌。21.如权利要求12至20任一项所述的方法，其特征在于：所述测序是通过全基因组测序、靶向测序或全基因组亚硫酸氢盐测序来执行。22.如权利要求12至22任一项所述的方法，其特征在于：通过使用一杂交捕获套组的靶向测序来执行测序，所述杂交捕获套组含有靶向与所述HPV毒株集合相对应的HPV参考基因组的探针。23.如权利要求22所述的方法，其特征在于：所述探针平铺所述靶向HPV参考基因组。24.如权利要求12至23任一项所述的方法，其特征在于：所述多种HPV相关癌症包括宫颈癌、肛门生殖器癌及头颈癌。25.如权利要求12至24任一项所述的方法，其特征在于：所述基于HPV的多类分类器包括多项逻辑回归分类器。26.如权利要求12至25任一项所述的方法，其特征在于：所述基于HPV的多类分类器的训练限于HPV阳性癌症样品，其中所述HPV阳性癌症样品包括宫颈癌、肛门直肠癌及头颈癌中的至少一种。27.如权利要求12至26任一项所述的方法，其特征在于：所述方法包括：基于检测到所
述生物样品中不存在HPV：放弃应用所述基于HPV的多类分类器；或确定所述生物样品中HPV相关癌症的不存在。28.一种用于预测含有无细胞核酸的一测试样品中的癌症的存在或不存在的方法，所述无细胞核酸包括来自一测试对象的无细胞核酸以及来自至少一种HPV毒株的潜在的无细胞核酸，其特征在于：所述方法包括：访问具有一第一癌症类型的所述测试样品，其中所述第一癌症类型由一第一多类分类器确定，所述第一多类分类器基于对来自所述测试样品中的所述无细胞核酸进行测序得到的一特征集合，产生所述第一癌症类型的一初始评分；根据确定所述第一癌症类型是一HPV相关癌症类型：将一第二多类分类器应用于所述特征集合以确定对应于一第二癌症类型的一第二评分，其中所述第二多类分类器仅在HPV阳性癌症样品上训练；以及基于所述第二癌症类型，确定所述测试样品的一癌症程度，其中所述癌症程度包括癌症的存在或不存在、癌症类型或起源癌组织。29.如权利要求28所述的方法，其特征在于：所述HPV相关癌症类型包括宫颈癌、肛门生殖器癌及头颈癌。30.如权利要求28至29任一项所述的方法，其特征在于：所述特征集合中的特征包括一个或多个甲基化衍生特征、HPV片段的总计数、HPV片段的二进制计数及/或HPV信号状态。31.如权利要求28至30任一项所述的方法，其特征在于：所述HPV片段的总计数或所述HPV片段的二进制计数包括映射到HPV 16及/或HPV 18参考基因组的独特序列读取的一量化计数。32.如权利要求28至31任一项所述的方法，其特征在于：所述HPV信号状态包括由HPV无细胞核酸片段的存在定义的HPV阳性信号状态或由HPV无核酸片段的不存在定义的HPV阴性信号状态；进一步其中当映射到HPV 16及HPV 18参考基因组的独特序列读取的一定量大于一阈值时，确认所述HPV无细胞核酸片段的存在。33.如权利要求32所述的方法，其特征在于：所述阈值是映射于HPV 16及HPV 18参考基因组的6个独特序列读取。34.如权利要求28至33任一项所述的方法，其特征在于：所述测序是通过全基因组测序、靶向测序或全基因组亚硫酸氢盐测序来执行。35.如权利要求28至34任一项所述的方法，其特征在于：所述测序包括所述测试样品中的所述无细胞核酸中的HPV 16及HPV 18的靶向下拉。36.如权利要求28至35任一项所述的方法，其特征在于：所述第一多类分类器包括对应于多种HPV相关癌症类型及非HPV相关癌症类型的多个分类。37.如权利要求28至36任一项所述的方法，其特征在于：所述第二多类分类器包括对应于三种HPV相关癌症类型的至少三个分类，所述三种HPV相关癌症类型包括宫颈癌、肛门生殖器癌及头颈癌。38.如权利要求28至37任一项所述的方法，其特征在于：使用从多个HPV相关癌症类型样品及非HPV相关癌类型样品导出的一训练特征集合来训练所述第一多类分类器，所述训
练特征集合包括甲基化衍生特征；以及其中使用来自训练的特征集合的一受限训练特征集合来训练所述第二多类分类器，所述受限训练特征集合被限制为源自所述多个HPV相关癌症类型样品的特征。39.如权利要求28至38任一项所述的方法，其特征在于：所述方法包括：根据确定所述第一癌症类型不是一HPV相关癌症类型，放弃将所述第二多类分类器应用于所述特征集合；以及基于所述第一癌症类型确定所述测试样品的一癌症程度，其中所述癌症程度包括癌症的存在或不存在、癌症类型或起源癌组织。40.如权利要求30至39任一项所述的方法，其特征在于：所述HPV片段的总计数或所述HPV片段的二进制计数包括映射到一个或多个HPV参考基因组的独特序列读取的一量化计数。41.如权利要求30至40任一项所述的方法，其特征在于：所述HPV信号状态包括由HPV无细胞核酸片段的存在定义的一HPV阳性信号状态或由HPV无核酸片段的不存在定义的一HPV阴性信号状态；进一步其中当映射到一个或多个HPV参考基因组的独特序列读取的一定量大于一阈值时，确认所述HPV无细胞核酸片段的存在。42.如权利要求41所述的方法，其特征在于：所述阈值是映射于一个或多个HPV参考基因组的6个独特序列读取。43.如权利要求39至42任一项所述的方法，其特征在于：所述HPV参考基因组与HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66及68中的一种或多种毒株相关。44.一种检测及分类癌症的方法，其特征在于：所述方法包括：接受包含无细胞核酸片段的一生物样品的测序数据；从所述测序数据导出一特征集合，其中所述特征集合包括甲基化衍生特征以及以下中的至少一个：HPV片段的总计数、HPV片段的二进制计数或HPV信号状态；将一多类分类器应用于所述特征集合，其中所述多类分类器预测多种癌症类型中的各者的一概率可能性，其中所述多种癌症类型包括HPV相关癌症类型及非HPV相关癌症类型；以及基于所述概率可能性，确定一癌症分类，其中所述癌症分类包括癌症的存在或不存在、癌症类型、起源癌组织、HPV相关癌症的存在或不存在、HPV相关癌症类型或HPV相关癌症的起源癌组织。45.一种检测一测试样品中的癌症程度的方法，其特征在于：所述测试样品包括来自一测试对象的无细胞核酸及来自一HPV毒株的潜在的无细胞核酸，所述方法包括：获得通过对所述无细胞核酸测序产生的测序数据；基于从所述测序数据确定的甲基化衍生特征产生一第一特征集合；基于所述测序数据中的HPV衍生序列读取的一计数来产生至少一个第二特征；将一第一多类分类器应用于所述第一特征集合及所述至少一个第二特征以确定一第一癌症分类，其中所述多类分类器在与阳性癌症样品相对应的训练样品上进行训练，所述阳性样品包括HPV相关癌症类型及非HPV相关癌症类型；
根据确定所述第一癌症分类是对应于一HPV相关癌症类型：将一第二多类分类器应用于所述第一特征集合及所述至少一个第二特征以确定一第二癌症分类，其中所述第二多类分类器仅在具有HPV相关癌症类型的阳性样品上进行训练；以及基于所述第一癌症分类及/或所述第二癌症分类，确定一癌症程度。46.一种存储指令的非暂时性计算机可读存储介质，其特征在于：所述指令在由一硬件处理器执行时使所述硬件处理器执行以下步骤：(a)从所述测试对象获得一生物样品，其中所述生物样品包括来自所述测试对象的无细胞核酸及来自至少一种HPV毒株的潜在的无细胞核酸；(b)对所述第一生物样品中的所述无细胞核酸进行测序，以产生来自所述测试对象的多个序列读取；(c)确定映射到对应于一种或多种HPV毒株的一个或多个HPV参考基因组的所述多个序列读取的量，其中所述量包括映射于所述一个或多个HPV参考基因组的独特序列读取的计数；以及(d)当独特序列读取超过一截止值时，检测所述对象中的一HPV相关癌症。47.如权利要求46所述的非暂时性计算机可读存储介质，其特征在于：当所述指令被执行时，所述指令使所述硬件处理器执行权利要求2至11的任何方法。48.一种存储指令的非暂时性计算机可读存储介质，其特征在于：所述指令在由一硬件处理器执行时使所述硬件处理器执行以下步骤：检测一生物样品中HPV的存在或不存在，所述生物样品包括来自所述对象的无细胞核酸及来自一HPV毒株集合中的至少一种HPV毒株的潜在无细胞核酸；基于所述生物样品...
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