【技术实现步骤摘要】
溶瘤性HSV载体
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请为申请日为2014年10月28日,申请号为201480071446.1的中国国家阶段申请的分案申请。其母案申请要求于2013年10月28日提交的美国临时专利申请61/896,497的优先权,其全部内容在此通过引用并入。
[0003]关于联邦政府资助的研究与开发的声明
[0004]本专利技术是在由美国国立卫生研究院授予的基金号CA119298、CA163205、CA175052、NS040923和DK044935下借助政府支持而进行的。政府在本专利技术中具有某些权利。
[0005]专利技术背景
[0006]即便应用现有的联合疗法,多形性胶质母细胞瘤(GBM)仍是一种致命性疾病。临床前研究表明具有复制能力的病毒载体(包括溶瘤性HSV(“oHSV”)载体)有望成为替代性的治疗方法,但其在患者的临床试验中治疗效果有限。实现载体安全性依赖于减毒载体突变,而该突变还可能会危害在肿瘤细胞中的裂解复制。
[0007]专利技术概述
[0008]本专利技术提供了一种具有肿瘤选择性扩增能力但未减毒的oHSV,其可通过结合再靶向肿瘤相关细胞表面受体的载体和由细胞microRNA(“miR”)导致的载体的复制抑制来实现,其中所述细胞microRNA在正常脑中高度表达而在肿瘤细胞中几乎是不存在的。miR反应性元件在裸鼠脑中阻碍载体的发病过程,而不妨碍在体外或异种脑肿瘤模型中的原代肿瘤细胞中的胞溶性载体复制。该新载体设计将提供一种更安全且更有效的载体平台,并 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种重组溶瘤性单纯疱疹病毒(oHSV),其包含:(a)呈现在所述oHSV衣壳表面上的非HSV配体,其对癌细胞表面上存在的分子具有特异性;和(b)插入HSV在正常(非癌性)细胞中复制所需的HSV基因的基因座中的多个拷贝的一种或多种microRNA靶序列。2.权利要求1所述oHSV,其中所述配体并入暴露在所述HSV表面上的糖蛋白中。3.权利要求1或2所述oHSV,其中所述病毒包膜蛋白是gD或gC。4.权利要求1
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3任一项所述oHSV,其中所述配体并入gD的残基1和25之间。5.权利要求1
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4任一项所述oHSV,其中所述配体能够特异性结合EGFR或EGFRvIII。6.权利要求1
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5任一项所述oHSV,其中所述配体是结合细胞受体的单链抗体(scFv)或者肽或非肽激素或者生长因子。7.权利要求1
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6任一项所述oHSV,其中所述microRNA靶序列是microRNA的反向互补序列。8.权利要求1
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7任一项所述oHSV,其包含插入所述HSV基因的基因座中的两个或多个(串联的2个、3个、4个、5个或6个)所述microRNA靶序列。9.权利要求8所述oHSV,其包含插入所述HSV基因的基因座中的4个串联拷贝的所述microRNA靶序列。10.权利要求8或9所述oHSV,其中所述多拷贝的所述microRNA靶序列通过所述oHSV基因组内的四个或更多个核苷酸的间隔序列相分离。11.权利要求1
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10任一项所述oHSV,其中插入所述microRNA靶序列的所述HSV基因是ICP4。12.权利要求1
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11任一项所述oHSV,其中所述microRNA靶序列插入所述HSV基因的3
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非翻译区(3
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UTR)。13.权利要求1
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12任一项所述oHSV,其中所述microRNA是miR
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124。14.权利要求1
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12任一项所述oHSV,其中所述microRNA是miR
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122、miR
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124、miR
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128、miR
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137和/或miR
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199,或其两种或多种的组合。15.一种重组oHSV,其包含(a)针对癌细胞表面上存在的蛋白具有特异性的非HSV配体,其为特异性结合EGFR或EGFRvIII的scFv,且其插入所述oHSV gD糖蛋白的残基1和25之间,和(b)插入所述oHSV基因组的ICP4的3
’<...
【专利技术属性】
技术研发人员:内田宏昭,J,
申请(专利权)人:联邦高等教育系统匹兹堡大学,
类型:发明
国别省市:
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