一种4(1H)-吡啶酮类化合物、其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术公开了一种4(1H)-吡啶酮类化合物、其药物组合物和用途。本发明专利技术提供了一种如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐；其可以用作FXIa抑制剂；其可用于制备抗凝血药物，预防和/或治疗血栓，如人体血栓性疾病，包括缺血性脑卒中和深静脉血栓病症等。包括缺血性脑卒中和深静脉血栓病症等。包括缺血性脑卒中和深静脉血栓病症等。

【技术实现步骤摘要】
一种4(1H)-吡啶酮类化合物、其药物组合物和用途


[0001]本专利技术涉及一种4(1H)-吡啶酮类化合物、其药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]血液凝固是各种血浆蛋白、共因子和血小板协调激活的结果。这一级联反应被分成内源性(接触激活)途径、外源性(组织因子激活)途径和共同(凝血酶原和凝血酶的产生)途径。血液凝固过程中最重要的生理过程是激活组织因子。组织因子与因子VIIa形成复合物，催化激活因子十(FX)，活化的FXa进而裂解凝血酶原产生活化的凝血酶(FIIa)。活化的凝血酶(FIIa)作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，起到凝血作用。该外源性途径参与的酶数量少，见效快。内源性途径是机体固有的凝血途径，通过级联反应激活十二因子(FXIIa)、十一因子(FXIa)、九因子(FIXa)和八因子(FVIIIa)，进而激活十因子(FXa)和下游的中心凝血酶(FIIa)。凝血酶反过来又激活十一因子(FXIa)，产生放大效应，加速凝血。内源性途径参与凝血的酶较多，且全部来自血液，一般见效比较慢。
[0003]整个凝血过程中，FXa起到非常关键的作用。作为外源性和内源性凝血途径的下游共同调节因子，其拮抗剂被广泛用于各种血栓的预防和治疗。现有多种FXa的拮抗剂上市，因其显著疗效而占据了心血管药物市场。然而，它们的副作用发生概率也是比较大的，最突出的就是出血风险。为解决出血问题，内源性途径上的FXIa就成为了各大公司和机构的研究热点。
[0004]FXIa作为更安全的抗凝靶点的潜力在C型血友病人身上得以体现。FXIa缺乏的C型血友病患者没有主动出血的现象，这与八因子缺乏的A型血友病及九因子缺乏的B型血友病患者容易出血对比明显。虽然有限的样本数(115名患者)研究表明FXIa因子缺陷不能保护患者免受急性心肌缺血，但却发现这类患者具有较低的缺血性脑卒中和深静脉血栓发病率。
[0005]基因敲除小鼠实验发现，小鼠选择性基因敲除共同通路因子(FX、FV及FII)和外源性因子(组织因子和FVII)会导致产前或围产期致死。FVIII和FIX基因敲除小鼠虽然能够存活，但是经常会伴随严重出血，这与人类体内缺乏FVIII和FIX会造成严重出血风险的血友病A和B类似。而选择性敲除FXI的小鼠则能正常繁殖。并且，FXI缺失能够保护小鼠抵抗氯化铁诱导的动脉血栓的形成。同时，FXI的缺失并不影响小鼠的出血及止血功能。因此，该实验表明，抑制FXI不仅可以阻止血栓形成，而且是安全耐受的。
[0006]许多针对FXIa的抗体、小分子及反义核苷酸也在动物或者是临床上证实了抑制FXIa可以有效地预防血栓形成。但是与现有的抗血栓药物(例如依诺肝素)相比，出血的风险大大降低。以上表明，FXIa与人类血栓性疾病密切联系，抑制FXIa具有显著的抗凝效果，但无明显的出血倾向，可以大大降低临床抗凝过程的出血风险。
[0007]因此，开发具有抗凝血效果好，且副作用小的化合物具有重要的研究意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术要解决的技术问题在于克服现有的FXIa抑制剂结构单一的缺陷，而提供了一种4(1H)-吡啶酮类化合物、其药物组合物和用途。本专利技术的化合物结构新颖，对FXIa具有良好的抑制活性。
[0009]本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。
[0010]本专利技术提供了一种如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，
[0011][0012]其中，R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
和R
1e
独立地为H、卤素、CN、HO、C1～C4烷基、被一个或多个R
1-a
取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R
1-b
取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、被一个或多个R
1-c
取代的C1～C4烷基-C(＝O)-、C3～C6环烷基、被一个或多个R
1-d
取代的C3～C6环烷基、苯基、被一个或多个R
1-e
取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R
1-f
取代的5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基和被一个或多个R
1-f
取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2、3或4；当取代基为多个时，相同或不同；
[0013]R
1-a
、R
1-b
、R
1-c
、R
1-d
、R
1-e
和R
1-f
独立地为卤素、CN、HO、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
[0014]R2和R3独立地为H、Cl、F、C1～C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
[0015]L为C1～C4亚烷基；
[0016]R4独立地为H、C1～C4烷基、被一个或多个R
4-a
取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R
4-b
取代的C1～C4烷基-O-、C3～C6环烷基、被一个或多个R
4-c
取代的C3～C6环烷基、苯基、被一个或多个R
4-d
取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R
4-e
取代的5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基和被一个或多个R
4-e
取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2、3或4；当取代基为多个时，相同或不同；
[0017]R
4-a
、R
4-b
、R
4-c
、R
4-d
和R
4-e
独立地为卤素、CN、HO、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
[0018]环A为苯基或5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2、3或4；
[0019]R5为-COOH或-CONH2；
[0020]n为0、1、2、3或4；
[0021]R6独立地为卤素、CN、HO、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；
[0022]带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物。
[0023]在本专利技术某些优选实施方案中，所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，
[0024]R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
和R
1e
独立地为H、卤素、C1～C4烷基、被一个或多个R
1-a
取代的C1～C4烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
和R
1e
独立地为H、卤素、CN、HO、C1～C4烷基、被一个或多个R
1-a
取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R
1-b
取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、被一个或多个R
1-c
取代的C1～C4烷基-C(＝O)-、C3～C6环烷基、被一个或多个R
1-d
取代的C3～C6环烷基、苯基、被一个或多个R
1-e
取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R
1-f
取代的5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基和被一个或多个R
1-f
取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2、3或4；当取代基为多个时，相同或不同；R
1-a
、R
1-b
、R
1-c
、R
1-d
、R
1-e
和R
1-f
独立地为卤素、CN、HO、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；R2和R3独立地为H、Cl、F、C1～C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；L为C1～C4亚烷基；R4独立地为H、C1～C4烷基、被一个或多个R
4-a
取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R
4-b
取代的C1～C4烷基-O-、C3～C6环烷基、被一个或多个R
4-c
取代的C3～C6环烷基、苯基、被一个或多个R
4-d
取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R
4-e
取代的5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基和被一个或多个R
4-e
取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2、3或4；当取代基为多个时，相同或不同；R
4-a
、R
4-b
、R
4-c
、R
4-d
和R
4-e
独立地为卤素、CN、HO、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；环A为苯基或5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2、3或4；R5为-COOH或-CONH2；n为0、1、2、3或4；R6独立地为卤素、CN、HO、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物。2.如权利要求1所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
和R
1e
独立地为H、卤素、C1～C4烷基、被一个或多个R
1-a
取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R
1-b
取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、被一个或多个R
1-c
取代的C1～C4烷基-C(＝O)-、5-6元杂芳基或被一个或多个R
1-f
取代的5-6元杂芳基；例如R
1a
为H、卤素、被一个或多个R
1-a
取代的C1～C4烷基、被一个或多个R
1-b
取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、5-6元杂芳基或被一个或多个R
1-f
取代的5-6元杂芳基；和/或，R
1b
为H；和/或，R
1c
为H；和/或，R
1d
和R
1e
独立地为H或卤素；和/或，R
1-a
、R
1-b
、R
1-c
、R
1-d
、R
1-e
和R
1-f
独立地为卤素、CN或被一个或多个卤素取代的C1～
C4烷基；例如卤素；和/或，R2为H；和/或，R3为H；和/或，R4为H、C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、C3～C6环烷基、被一个或多个R
4-c
取代的C3～C6环烷基、苯基、被一个或多个R
4-d
取代的苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个R
4-e
取代的5-6元杂芳基；例如，苯基或被一个或多个R
4-d
取代的苯基；和/或，R
4-a
、R
4-b
、R
4-c
、R
4-d
和R
4-e
独立地为卤素、HO或C1～C4烷基；和/或，环A为苯基；和/或，R5为-COOH；和/或，环A中，R5位于的间位或对位，例如对位；和/或，n为0或1；例如0；和/或，R6为卤素、C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基；和/或，环A中，R6位于的间位或邻位，例如间位。3.如权利要求1所述的如式I所示的4(1H)-吡啶酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
和R
1e
独立地为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟或氯；和/或，当R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
和R
1e
独立地为C1～C4烷基、被一个或多个R
1-a
取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R
1-b
取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、或被一个或多个R
1-c
取代的C1～C4烷基-C(＝O)-时，所述的C1～C4烷基、被一个或多个R
1-a
取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、被一个或多个R
1-b
取代的C1～C4烷基-O-、C1～C4烷基-C(＝O)-、或被一个或多个R
1-c
取代的C1～C4烷基-C(＝O)-里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
和R
1e
独立地为C3～C6环烷基、或被一个或多个R
1-d
取代的C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基和被一个或多个R
1-d
取代的C3～C6环烷基里的C3～C6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，当R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
1d
和R
1e
独立地为5-6元杂芳基或被一个或多个R
1-f
取代的5-6元杂芳基时，所述的5-6元杂芳基和被一个或多个R
1-f
取代的5-6元杂芳基里的5元杂芳基中，杂原子选自N，杂原子数为1、2、3或4；例如1H-咪唑、三氮唑基或四氮唑基；所述的1H-咪唑例如
所述的三氮唑基例如所述的四氮唑基例如和/或，当R
1-a
、R
1-b
、R
1-c
、R
1-d
、R
1-e
和R
1-f
独立地为卤素、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的卤素和或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟或氯；和/或，当R
1-a
、R
1-b
、R
1-c
、R
1-d
、R
1-e
和R
1-f
独立地为C1～C4烷基、或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R2和R3独立地为C1～C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的C1～C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基；和/或，当R2和R3独立地为被一个或多个卤素取代的C1～C4烷基时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；较佳地为氟或氯；和/或，L中，C1～C4亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚异丙基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基；例如亚甲基或亚乙基；和/或，当R4为C1～C4烷基、被一个或多个R
4-a
取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、或被一个或多个R
4-b
取代的C1～C4烷基-O-时，所述的C1～C4烷基、被一个或多个R
4-a
取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基-O-、和被一个或多个R
4-b
取代的C1～C4烷基-O-里的C1～C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔...

【专利技术属性】
技术研发人员：野国中，栾林波，唐春兰，程一帆，陈永凯，王朝东，
申请(专利权)人：上海美悦生物科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：