本发明专利技术涉及用于制备二苯基甲烷衍生物的方法。本发明专利技术涉及用于制备二苯基甲烷衍生物的改进方法，所述二苯基甲烷衍生物有效地作为钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂，所述方法通过汇聚合成方法进行，其中每个主要基团被分别合成然后偶联。因此，与现有文献中公开的线性合成方法相比，合成途径紧凑并且可以提高产率，并且可以减少线性合成途径中固有的风险因素。此外，根据所述方法制备的化合物的晶形具有极好的物理化学特性，并因此可以有效地用于例如药物制造领域。用于例如药物制造领域。用于例如药物制造领域。
【技术实现步骤摘要】
用于制备二苯基甲烷衍生物的方法
[0001]本申请是申请号为201780036968.1的中国专利申请的分案申请，原申请是2017年6月15日提交的PCT国际申请PCT/KR2017/006271于2018年12月13日进入中国国家阶段的申请。
[0002]本专利技术涉及用于制备二苯基甲烷衍生物的方法，更特别地，涉及用于制备二苯基甲烷衍生物的改进方法，所述二苯基甲烷衍生物可用作钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)的抑制剂。
技术介绍
[0003]钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)允许根据浓度梯度运输Na
+
，同时允许逆着浓度梯度运输葡萄糖。目前，克隆了两种重要的SGLT同工型，称为SGLT1和SGLT2。SGLT1位于肠、肾和心脏中，并通过其表达调节心脏葡萄糖转运。由于是一种高亲和力、低容量转运蛋白，SGLT1仅负责一部分肾葡萄糖重吸收。相反，SGLT2是一种低亲和力、高容量转运蛋白，其主要位于早期近曲小管中的上皮细胞的顶端区域。在健康个体中，超过99％的在肾小球中过滤的血浆葡萄糖被重吸收，而不到1％的总过滤葡萄糖在尿液中排泄。据估计，90％的肾葡萄糖重吸收通过SGLT2促进，而其余10％由晚期近端直管中的SGLT1介导。SGLT2的遗传突变对碳水化合物代谢没有任何具体的不利影响。然而，取决于突变，引起肾葡萄糖分泌增加约140g/天。根据人类突变研究，SGLT2已经成为治疗研究的主题，因为据估计SGLT2是大部分肾葡萄糖重吸收的原因。
[0004]美国特开专利公开号2015/0152075公开了一种对SGLT2具有抑制活性之具有二苯基甲烷部分的化合物及其制备方法。该文献公开了二苯基甲烷衍生物化合物对于治疗糖尿病是有效的，其基于这样的事实：二苯基甲烷衍生物化合物对人SGLT2活性表现出优异的抑制作用并且与公知的SGLT2抑制剂达格列净(Dapagliflozin)相比显著降低动物的尿糖排泄。另外，美国特开专利公开号2014/0274918公开了一种二苯基甲烷衍生物，其有效地作为钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)和钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)的双重抑制剂。
[0005]在美国特开专利公开号2015/0152075的实施例172等中，公开了以与以下反应方案1相同的方式制备二苯基甲烷化合物c28的方法。
[0006][反应方案1][0007][0008][0009]然而，根据制备化合物c28的常规方法，采用线性合成方法，例如在与葡萄糖基团偶联后在糖苷配基基团中形成五边形环。在这种线性合成的情况下，由于复杂的途径，获得了低的最终产率。此外，在葡萄糖基团的取代基或与二氢苯并呋喃键合的环丙基苄基的合成在中间出错，或者意在将取代基或环丙基苄基改变为另一种的情况下，不方便的是不得不通过从头开始再次该合成。此外，即使对于合成化合物c28的环丙基的过程，该方法也是通过在合成途径结束时通过Simon
‑
Smith反应使烯烃环化来进行的，因此产率根据试剂(二乙基锌，溶剂)等的状态(纯度、无水等)和反应浓度而变化很大。
[0010]鉴于上述情况，本专利技术人发现可以通过汇聚合成方法有效地制备二苯基甲烷衍生物，其中各主要基团分别合成然后彼此偶联，而不是常规线性合成方法，并因此完成了本专利技术。
技术实现思路
[0011]技术问题
[0012]因此，本专利技术的一个目的是提供用于制备可用作SGLT的抑制剂的二苯基甲烷衍生物的改进方法。
[0013]问题的解决方案
[0014]根据本专利技术的一个方面，提供了用于制备下式1a的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0015](1)使下式2的化合物与下式3的化合物反应，并使生成物进行环化反应，得到下式4的化合物；
[0016](2)使式4化合物进行醛基化或酰胺化，然后使生成物与下式5的化合物反应并进行还原，得到下式6的化合物；以及
[0017](3)使式6化合物与下式7的化合物反应，并进行脱保护和还原，
[0018][0019]在所述式中，
[0020]A是氧(O)或硫(S)；
[0021]n是1或2；
[0022]PG是保护基；
[0023]X
′
是卤素或C1
‑
7烷基；
[0024]X、Y和Hal各自独立地为卤素；
[0025]B是(B
‑
1)或(B
‑
2)
[0026]其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、羧基、氧代、C1‑7烷基、C1‑7烷硫基、C2‑7烯基、C2‑7炔基、C1‑7烷氧基、C1‑7烷氧基
‑
C1‑7烷基、C2‑7烯基
‑
C1‑7烷氧基、C2‑7炔基
‑
C1‑7烷氧基、C3‑
10
环烷基、C3‑7环烷硫基、C5‑
10
环烯基、C3‑
10
环烷氧基、C3‑
10
环烷氧基
‑
C1‑7烷氧基、苯基
‑
C1‑7烷基、C1‑7烷硫基
‑
苯基、苯基
‑
C1‑7烷氧基、单C1‑7烷基氨基或二C1‑7烷基氨基、单C1‑7烷基氨基
‑
C1‑7烷基或二C1‑7烷基氨基
‑
C1‑7烷基、C1‑7烷酰基、C1‑7烷酰基氨基、C1‑7烷基羰基、C1‑7烷氧基羰基、氨甲酰基、单C1‑7烷基氨甲酰基或二C1‑7烷基氨甲酰基、
C1‑7烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、C1‑7烷基亚磺酰基、C6‑
14
芳基硫烷基、C6‑
14
芳基磺酰基、C6‑
14
芳基、5至13元杂芳基、5至10元杂环烷基、5至10元杂环烷基
‑
C1‑7烷基、或5至10元杂环烷基
‑
C1‑7烷氧基；
[0027]环C为C3‑
10
环烷基、C5‑
10
环烯基、C6‑
14
芳基、5至13元杂芳基、或5至10元杂环烷基；
[0028]烷基、烯基、炔基和烷氧基各自独立地未经取代，或具有一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、巯基、C1‑7烷基和C2‑7炔基的取代基；
[0029]环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环烷基各自独立地未经取代，或具有一个或更多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、巯基、C1‑4烷基和C1‑4烷氧基的取代基；并且
[0030]杂芳基和杂环烷基各自独立地含有一个或更多个选自N、S和O的杂原子。
[0031]根据本专利技术的另一个方面，提供了用于制备下式1b的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0032](1)使下式2的化合物与下式3的化合物反应，并使生成物进行环化反应，得到下式4的化合物；
[0033](2本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.下式c28的化合物的晶形，[式c28]其中在使用Cu
‑
K
α
光源照射的情况下，所述晶形具有X射线衍射(XRD)光谱，所述光谱包含在6.2
°±
0.2
°
、7.2
°±
0.2
°
、8.8
°±
0.2
°
、17.6
°±
0.2
°
、19.0
°±
0.2
°
、22.5
°±
0.2
°
和25.1
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰。2.下式c28的化合物的晶形，[式c28]其中在使用Cu
‑
K
α
光源照射的情况下，所述晶形具有X射线衍射(XRD)光谱，所述光谱包含在7.0
°±
0.2
°
、14.9
°±
0.2
°
、17.7
°±
0.2
°
、18.8
°±
0.2
°
、20.6
°±
0.2
°
、21.8
°±
0.2
°
和23.5
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰。3.下式c28...
【专利技术属性】
技术研发人员：尹羲均，朴世换，尹址诚，崔珣奎，徐希静，朴恩婷，孔渶圭，宋光燮，金旼姝，朴劭屋，
申请(专利权)人：株式会社绿十字，
类型：发明
国别省市：
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