一类新颖二芳基庚烷-黄烷酮杂合体及其药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术提供结构式（I）所示16个新的二芳基庚烷

【技术实现步骤摘要】
一类新颖二芳基庚烷
‑
黄烷酮杂合体及其药物组合物和应用

：
[0001]本专利技术属于药物
具体地，涉及16个新的二芳基庚烷
‑
黄烷酮杂合体，即草豆蔻醇B1–
B
16
(1
–
16)，及其制备方法和应用，以化合物1
–
16任意成分为有效成分的药物组合物，化合物1
–
16及其组合物在制备降血糖药物或保健食品中的应用。

技术介绍
：
[0002]2型糖尿病是由胰岛素抵抗和分泌紊乱引起的复杂疾病，根据其多方面的发病机理通常采用多靶点的治疗方法。例如Qtrilmet和Trijardy XR是SGLT
‑
2和DPP
‑
4多靶点的抑制剂，而metformin相比单靶点的抑制剂被认为具有更强的效果。目前临床常用的口服降血糖药物主要为双胍类、α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素促泌剂(磺脲类和非磺脲类)、胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类)、DPP
‑
4抑制剂和SGLT
‑
2抑制剂。尽管目前的抗糖尿病药物在控制血糖方面非常有效，但是其临床使用中会产生如急性低血糖、体重增加、胃肠不适、肝毒性等明显的副作用。因此，寻找低毒副作用的多靶点抗糖尿病药物是当前药物研发领域的紧迫任务。
[0003]糖原磷酸化酶a(GPa)在催化糖原磷酸水解形成葡萄糖
‑1‑
磷酸过程中起关键作用。由于2型糖尿病中肝葡萄糖的产生量异常升高而明显导致高血糖症状，因此GPa被认为是治疗2型糖尿病的有效靶点。蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)通过对激活的胰岛素受体及下游底物蛋白的脱磷酸作用来抑制胰岛素的功能，被认为是开发抗糖尿病药物的潜在靶点。然而由于其较差的膜通透性和对T细胞蛋白质酪氨酸磷酸酶(TCPTP)的弱选择性，当前的PTP1B抑制剂的临床应用严重受阻。α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，能够有效地抑制高血糖，但其临床中也会产生胃肠道不良症状和体重增加等副作用。因此针对以上三种靶点，寻找低毒高效的抗糖尿病药物具有重要的意义。
[0004]草豆蔻(Alpinia katsumadaiHayata)系姜科山姜属植物，主要种植在中国东部及东南亚地区。草豆蔻的干燥种子是著名的香料，并作为传统中药用于治疗呕吐、胃病和一些炎症。我们的前期研究工作发现草豆蔻干燥种子的乙醇提取液对db/db小鼠显示降血糖活性，活性导向分离得到了16个结构新颖且具有GPa、PTP1B及α
‑
葡萄糖苷酶抑制活性的二苯基庚烷
‑
黄烷酮杂合体，草豆蔻醇B1–
B
16
(1
–
16)。迄今为止，现有技术无草豆蔻醇B1–
B
16
(1
–
16)的报道，也没有化合物1
–
16及其药物组合物作为GPa、PTP1B及α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂的报道，也没有化合物1
–
16及其药物组合物在制备降血糖药物或保健食品中的应用的报道。

技术实现思路
：
[0005]本专利技术的目的在于提供一类新的具有药用价值如式(I)所示的草豆蔻醇B1–
B
16
(1
–
16)，化合物1
–
16的制备方法，化合物1
–
16及其药物组合物在制备降血糖药物或保健食品中的应用。
[0006]为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：
[0007]结构式(I)所示的草豆蔻醇化合物B1–
B
16
(1
–
16)，
[0008][0009]所述的式(I)的化合物草豆蔻醇1
–
16任一或任意组合在制备降血糖药物或保健食品中的应用。
[0010]所述的化合物在制备GPa、PTP1B及α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂中的应用。
[0011]本专利技术同时还提供了含有治疗有效量的式(I)化合物草豆蔻醇1
–
16任意一种或任意组合与药学上可接受的载体或赋型剂组成的药物组合物。
[0012]所述的药物组合物在制备降血糖药物或保健食品中的应用。
[0013]所述的药物组合物在制备GPa、PTP1B及α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂中的应用。
[0014]本专利技术还提供了制备所述的式(I)化合物草豆蔻醇1
–
16的方法，取草豆蔻的干燥种子(20kg)，粉碎，用90％乙醇回流提取两次，每次2h，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏。浸膏分散在水中后用乙酸乙酯萃取，随后浓缩的到乙酸乙酯萃取部分。然后将乙酸乙酯萃取部分(Fr.A，1.5kg)过硅胶柱层析，以甲醇
‑
氯仿(0:100、2:98、5:95、10:90、20:80和100:0，v/v)为洗脱剂梯度洗脱得到Fr.A
‑
1～Fr.A
‑
8八个流分。流分Fr.A
‑
6(500g)经MCI CHP 20P gel柱层析(甲醇
‑
水，30:70、40:60、50:50、70:30和100:0)得到五个亚流分Fr.A
‑6‑
1～Fr.A
‑6‑
5。Fr.A
‑6‑
2经硅胶柱层析(MeOH
‑
CHCl3，5:95和10:90)得到五个亚流分Fr.A
‑6‑2‑
1～Fr.A
‑6‑2‑
5。Fr.A
‑6‑2‑
4(5.0g)经Sephadex LH
‑
20(氯仿
‑
甲醇，50:50)、硅胶柱层析(MeOH
‑
CHCl3,15:85)和半制备高效液相(MeCN
‑
H2O,35:65,3.0mL/min，Agilent XDB
‑
C
18
柱，9.4
×
250mm,5μm)得到化合物6(33mg),7(8mg),8(8mg)和11(11mg)。Fr.A
‑6‑
4(105g)经Rp
‑
C
18
柱层析(甲醇
‑
水，40:60、50:50、60:40、70:30和100:0)得到七个亚流分Fr.A
‑6‑4‑1‑
Fr.A
‑6‑4‑
7。Fr.A
‑6‑4‑
3(14g)经Sephadex LH
‑
20(氯仿
‑
甲醇，50:50)、硅胶柱层析(MeOH
‑
CHCl3,6:94；acetone
‑
CHCl3,65:35)和半制备高效液相(MeCN本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下结构式(I)所示的化合物草豆蔻醇B1–
B
16
(1
–
16)，2.权利要求1所述的式（I）的化合物草豆蔻醇B1–
B
16
（1
–
16）任其一或任意组合在制备降血糖药物或保健食品中的应用。3.权利要求1所述的式（I）的化合物草豆蔻醇B1–
B
16
（1
–
16）任其一或任意组合在制备GPa、PTP1B及α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂中的应用。4.制备权利要求1所述的式（I）化合物草豆蔻醇B1–
B
16
（1
–
16）的方法，该方法包括：取草豆蔻的干燥种子，粉碎，用90%乙醇回流提取两次，每次2h，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏，浸膏分散在水中后用乙酸乙酯萃取，随后浓缩的到乙酸乙酯萃取部分；然后将乙酸乙酯萃取部分过硅胶柱层析，以甲醇
‑
氯仿（0:100、2:98、5:95、10:90、20:80和100:0，v/v）为洗脱剂梯度洗脱得到Fr.A
‑
1~Fr.A
‑
8八个流分；流分Fr.A
‑
6经MCI CHP 20P gel柱层析（甲醇
‑
水，30:70、40:60、50:50、70:30和100:0）得到五个亚流分Fr.A
‑6‑
1~Fr.A
‑6‑
5；Fr.A
‑6‑
2经硅胶柱层析（MeOH
‑
CHCl3，5:95和10:90）得到五个亚流分Fr.A
‑6‑2‑
1~Fr.A
‑6‑2‑
5；Fr.A
‑6‑2‑
4经Sephadex LH
‑
20（氯仿
‑
甲醇，50:50）、硅胶柱层析（MeOH
‑
CHCl3, 15:85）和半制备高效液相（MeCN
‑
H2O, 35:65, 3.0 mL/min，Agilent XDB
‑
C
18
柱，9.4
ꢀ×ꢀ
250 mm, 5 μm）得到化合物6, 7, 8和11，Fr. A
‑6‑
4 经Rp
‑
C
18
柱层析（甲醇
‑
水，40:60、50:50、60:40、70:30和100:0）得到七个亚流分Fr. A
‑6‑4‑1‒
Fr. A
‑6‑4‑
7；Fr. A
‑6‑4‑
3经Sephadex LH
‑
20（氯仿

【专利技术属性】
技术研发人员：耿长安，陈纪军，何小凤，胡敬，李天泽，张雪梅，黄晓燕，马云保，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：