RET抑制剂、其药物组合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物领域，涉及一种RET抑制剂、其药物组合物及其在药物中的应用。具体地，本发明专利技术涉及一种式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。本发明专利技术还涉及包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物及其药物组合物在制备药物中的用途，该药物尤其用于治疗和预防可用RET相关的疾病和病症，包括癌症、肠易激综合征和/或与肠易激综合征相关的疼痛。易激综合征相关的疼痛。易激综合征相关的疼痛。

【技术实现步骤摘要】
RET抑制剂、其药物组合物及其在药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体的，本专利技术涉及可以抑制转染期重排(RET)激酶的新化合物、包含所述化合物的药物组合物、化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物尤其用于治疗和预防RET相关的疾病和病症，包括癌症、肠易激综合征和/或与肠易激综合征相关的疼痛。

技术介绍

[0002]转染重排(Re
‑
arranged during transfection，RET)激酶是属于钙黏蛋白超家族的受体型酪氨酸激酶之一，其激活涉及细胞增殖和存活的多个下游途径。
[0003]据报道RET基因产生异常(点突变、染色体易位、染色体逆位、基因扩增)的结果涉及癌化。RET融合蛋白与若干癌症有关，包括乳头状甲状腺癌和非小细胞肺癌。RET融合蛋白鉴定为某些癌症的驱动因素，这推动了使用具有RET抑制活性的多激酶抑制剂来治疗其肿瘤表达RET融合蛋白的患者。据报道索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼、凡德他尼、普纳替尼等多激酶抑制剂对表达KIF5B
‑/>RET的细胞株表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所述化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：其中，X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为CR4或N；E为一个键、
‑
NR6‑
或
‑
O
‑
；环A为3
‑
12元碳环基或3
‑
12元杂环基，其中环A任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、氧代、
‑
NR5R6、R5(C＝O)NR6‑
、R5(C＝O)
‑
、R5S(＝O)2NR6‑
、C1‑6氨基烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6羟基烷氧基、3
‑
12元碳环基、3
‑
12元杂环基、(3
‑
12元杂环基)
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷氧基C1‑6烷氧基和C6‑
10
芳氧基C1‑6烷氧基的取代基所取代；R1为
‑
H、
‑
D、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NH2、甲基或环丙基，其中所述的甲基和环丙基可独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH和
‑
NO2的取代基所取代；R2为子结构式：其中R2的各子结构式可独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、3
‑
12元碳环基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑6烷基和C1‑6烷基
‑
(3
‑
12元杂环基)的取代基所取代；其中所述的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6羟基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、3
‑
12元碳环基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑6烷基和C1‑6烷基
‑
(3
‑
12元杂环基)可进一步独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、R5O
‑
、R5(C＝O)
‑
、R5O(C＝O)
‑
、
‑
NR5R6、NR5R6(C＝O)
‑
、R5S(＝O)2‑
、C1‑6烷基、3
‑
12元碳环基、3
‑
12元杂环基和C1‑6烷氧基的取代基所取代；R3为
‑
D、NR5R6(C＝O)
‑
、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、5
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元碳环基、3
‑
10元杂环基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑6烷基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、(3
‑
10元碳环基)
‑
C1‑6烷基、(3
‑
10元杂环基)
‑
C1‑6烷基或氨基C1‑6烷基，其中所述的C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、5
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元碳环基、3
‑
10元杂环基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑6烷基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、(3
‑
10元碳环基)
‑
C1‑6烷基、(3
‑
10元杂环基)
‑
C1‑6烷基和氨基C1‑6烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
D、
‑
F、
‑
Cl、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
NR5R6、
‑
OR7、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、氧代、C1‑6烷基酰基、3
‑
10元杂环基和3
‑
10元碳环基的取代基所取代；
各R4独立地为
‑
H、
‑
D、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、甲基、乙基、正丙基、甲氧基或乙氧基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、甲氧基和乙氧基可独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH和
‑
NO2的取代基所取代；各R5独立地为
‑
H、
‑
D、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、苯基或吡唑基；其中所述的
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、苯基和吡唑基各自独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、
‑
S(＝O)2CH3、甲氧基、乙氧基和苯基的取代基所取代；各R6独立地为
‑
H、
‑
D、甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或甲氧基乙基，其中所述甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和甲氧基乙基各自独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH和
‑
NO2的取代基所取代；和各R7独立地为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基或苯基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A为以下子结构式：其中，Z1、Z2、Z4和Z6各自独立地为CH或N；各Z3和Z5独立地为键、CH2、O、S、NH、C＝O、S＝O或S(＝O)2；m为0、1或2；t、n和t1各自独立地为0或1；且环A的各子结构式任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢洪明，罗明，张英俊，何锦，贾媛媛，寇玉辉，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：