新型的RET抑制剂、其药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于药物领域，涉及一种新型的RET抑制剂、其药物组合物及其用途。具体地，本发明专利技术涉及一种式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，本发明专利技术还涉及包含所述这些化合物的药物组合物、以及所述这些化合物及其药物组合物在制备药物中的用途，该药物尤其用于治疗和预防与RET相关的疾病和病症，包括癌症、肠易激综合征和/或与肠易激综合征相关的疼痛。肠易激综合征相关的疼痛。肠易激综合征相关的疼痛。

【技术实现步骤摘要】
新型的RET抑制剂、其药物组合物及其用途


[0001]本专利技术属于药物领域，具体的，本专利技术涉及可以抑制转染期重排(RET)激酶的新化合物、包含所述化合物的药物组合物、化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物尤其用于治疗和预防RET相关的疾病和病症，包括癌症、肠易激综合征和/或与肠易激综合征相关的疼痛。

技术介绍

[0002]转染重排(Re
‑
arranged during transfection，RET)激酶是属于钙黏蛋白超家族的受体型酪氨酸激酶之一，其激活涉及细胞增殖和存活的多个下游途径。
[0003]据报道RET基因产生异常(点突变、染色体易位、染色体逆位、基因扩增)的结果涉及癌化。RET融合蛋白与若干癌症有关，包括乳头状甲状腺癌和非小细胞肺癌。RET融合蛋白鉴定为某些癌症的驱动因素，这推动了使用具有RET抑制活性的多激酶抑制剂来治疗其肿瘤表达RET融合蛋白的患者。据报道索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼、凡德他尼、普纳替尼等多激酶抑制剂对表达KIF5B
‑
RET的细胞株表现出细胞增殖抑制作用(J Clin Oncol 30,2012,suppl；Abstract no:7510)。另外，据报道多激酶抑制剂卡博替尼对两名RET融合基因阳性的非小细胞肺癌患者表现出部分疗效(Cancer Discov,3(6),Jun 2013,p.630
‑
5)。然而，这些药物不能总是以足以抑制RET所需的水平给药，这是由于除RET以外的靶标的抑制所致的毒性所造成的。此外，治疗癌症的最大挑战之一是肿瘤细胞对治疗产生抗性的能力。激酶经由突变被重新激活是一种常见的耐药机制。当发生耐药时，患者的治疗选择通常非常有限，并且在大多数情况下癌症进展不受抑制。WO 2017011776公开了单靶点的RET激酶抑制剂，对RET及其突变相关的癌症具有好的预防或治疗作用。目前仍需要进一步研发抑制RET以及其抗性突变体的化合物，来应对RET基因异常相关的癌症。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种呈现转染期重排(RET)激酶抑制的新化合物，该类化合物对RET野生型和RET基因突变体具有良好的抑制作用，且相比其他激酶，本专利技术化合物对RET野生型和RET基因突变体具有较好的抑制选择性。
[0005]本专利技术化合物某些参数的优良特性，如半衰期、清除率、选择性、生物利用度、化学稳定性、代谢稳定性、膜的渗透性、溶解性等，能够促使副作用的降低、治疗指数的扩大或耐受性的改进等。
[0006]一方面，本专利技术提供了一种式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
[0007][0008]其中，
[0009]X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为CR4或N；
[0010]E为一个键、
‑
NR6‑
或
‑
O
‑
；
[0011]环A为碳环基或杂环基，且环A任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OR5、
‑
NR5R6、R5(C＝O)NR6‑
、R5(C＝O)
‑
、R5S(＝O)2NR6‑
、氧代、氨基烷基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、碳环基、杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基和烷硫基的取代基所取代；
[0012]R1为
‑
H、
‑
D、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NH2、烷基或环烷基，其中所述的烷基和环烷基各独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH和
‑
NO2的取代基所取代；
[0013]R2为
‑
H、
‑
D、烷基、杂环基、碳环基、杂环基烷基、碳环基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氨基烷基、烷氧基烷基、R5O(C＝O)NR6烷基、R5(C＝O)NR6烷基、NR5R6(C＝O)烷基或R5(C＝O)烷基，其中所述的烷基、杂环基、碳环基、杂环基烷基、碳环基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氨基烷基和烷氧基烷基，以及R5O(C＝O)NR6烷基、R5(C＝O)NR6烷基、NR5R6(C＝O)烷基和R5(C＝O)烷基中的烷基部分各独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、氧代、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、R5(C＝O)
‑
和R5O(C＝O)
‑
的取代基所取代；
[0014]R3为
‑
H、
‑
D、NR5R6(C＝O)
‑
、烷基、烷氧基烷基、杂芳基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基烷基、碳环基烷基、杂环基烷基或氨基烷基，其中所述的烷基、烷氧基烷基、杂芳基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基烷基、碳环基烷基、杂环基烷基或氨基烷基各独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
D、
‑
F、
‑
Cl、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
NR5R6、
‑
OR7、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤代烷氧基、芳基、烷氧基烷基、氧代、烷基酰基、杂环基和碳环基的取代基所取代；
[0015]各R4独立地为
‑
H、
‑
D、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、烷基或烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH和
‑
NO2的取代基所取代；
[0016]各R5独立地为
‑
H、
‑
NH2、
‑
D、烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的
‑
NH2、烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
NH2、烷基氨基、烷基、烷基磺酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳基和杂芳基的取代基所取代；
[0017]各本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所述化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：其中，X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为CR4或N；E为一个键、
‑
NR6‑
或
‑
O
‑
；环A为3
‑
12元碳环基或3
‑
12元杂环基，其中环A任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OR5、
‑
NR5R6、R5(C＝O)NR6‑
、R5(C＝O)
‑
、R5S(＝O)2NR6‑
、氧代、C1‑6氨基烷基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6羟基烷基、3
‑
12元碳环基、3
‑
12元杂环基、(3
‑
12元杂环基)
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基和C1‑6烷硫基的取代基所取代；R1为
‑
H、
‑
D、
‑
CN、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
NH2、甲基或环丙基，其中所述的甲基和环丙基可独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH和
‑
NO2的取代基所取代；R2为
‑
H、
‑
D、C1‑6烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元碳环基、(3
‑
12元杂环基)
‑
C1‑6烷基、(3
‑
12元碳环基)
‑
C1‑6烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑6烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氨基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、R5O(C＝O)NR6‑
(C1‑6烷基)、R5(C＝O)NR6‑
(C1‑6烷基)、NR5R6(C＝O)
‑
(C1‑6烷基)或R5(C＝O)
‑
(C1‑6烷基)，其中所述的C1‑6烷基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元碳环基、(3
‑
12元杂环基)
‑
C1‑6烷基、(3
‑
12元碳环基)
‑
C1‑6烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑6烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6烷氨基C1‑6烷基和C1‑6烷氧基C1‑6烷基，以及R5O(C＝O)NR6‑
(C1‑6烷基)、R5(C＝O)NR6‑
(C1‑6烷基)、NR5R6(C＝O)
‑
(C1‑6烷基)和R5(C＝O)
‑
(C1‑6烷基)中的烷基部分各独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、氧代、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、R5(C＝O)
‑
和R5O(C＝O)
‑
的取代基所取代；R3为
‑
H、
‑
D、NR5R6(C＝O)
‑
、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、5
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元碳环基、3
‑
10元杂环基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑6烷基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、(3
‑
10元碳环基)
‑
C1‑6烷基、(3
‑
10元杂环基)
‑
C1‑6烷基或C1‑6氨基烷基，其中所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、5
‑
10元杂芳基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元碳环基、3
‑
10元杂环基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑6烷基、C6‑
10
芳基C1‑6烷基、(3
‑
10元碳环基)
‑
C1‑6烷基、(3
‑
10元杂环基)
‑
C1‑6烷基和C1‑6氨基烷基各独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
D、
‑
F、
‑
Cl、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OH、
‑
NR5R6、
‑
OR7、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基、C1‑6烷氧基C1‑6烷基、氧代、C1‑6烷基酰基、3
‑
10元杂环基和3
‑
10元碳环基的取代基所取代；各R4独立地为
‑
H、
‑
D、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、甲基、乙基、正丙基、甲氧基或乙氧基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、甲氧基和乙氧基可独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH和
‑
NO2的取代基所取代；各R5独立地为
‑
H、
‑
D、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、苯基或吡唑基；其中所述的甲基、乙基、正丙基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、苯基和吡唑
基各自独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、
‑
S(＝O)2CH3、甲氧基、乙氧基、苯氧基和苯基的取代基所取代；各R6独立地为
‑
H、
‑
D、甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或甲氧基乙基，其中所述甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和甲氧基乙基各独立任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
OH和
‑
NO2的取代基所取代；各R7独立地为
‑
OH、甲基、乙基、环丙基或苯基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A为子结构式：其中，Z1、Z2、Z4和Z6各独立地为CH或N；各Z3和Z5独立地为一个键、CH2、O、S、NH、C＝O、S＝O或S(＝O)2；m为0、1或2；t、n和t1各独立地为0或1；且环A的各子结构式任选地被1、2、3或4个选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OR5、氧代、
‑
NR5R6、R5(C＝O)NR6‑
、R5(C＝O)
‑
、R5S(＝O)2NR6‑
、C1‑4氨基烷基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4羟基烷基、3
‑
10元碳环基、3
‑
10元杂环基、(3
‑
10元杂环基)
‑
C1‑4烷基、C1‑4烷氧基C1‑4...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢洪明，罗明，张英俊，胡扬校，王凯，寇玉辉，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：