德拉马尼的晶型、含有该晶型的活性药物和药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种德拉马尼的晶型、含有该晶型的活性药物和药物组合物。德拉马尼晶型α在使用Cu

【技术实现步骤摘要】
德拉马尼的晶型、含有该晶型的活性药物和药物组合物

：
[0001]本专利技术涉及药物晶型领域，尤其是涉及德拉马尼的晶型、含有该晶型的活性药物和药物组合物。

技术介绍
：
[0002]德拉马尼，化学名为(2R)
‑
2,3
‑
二氢
‑2‑
甲基
‑6‑
硝基
‑2‑
[[4
‑
[4
‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯氧基]‑1‑
哌啶基]苯氧基]甲基]咪唑并[2,1
‑
B]恶唑，其具有以下分子式：
[0003]德拉马尼是一种抗结核药，可用于治疗多药耐药和广谱耐药结核病的联合疗法。它能有效改善耐药性结核病的治疗效果，并降低死亡率。但是，耐药性结核病的治疗窗口狭窄，同时，德拉马尼的生物利用度不高，人体口服生物利用度约在25％
‑
47％之间，且食物效应可以使其增加2.7倍，这与德拉马尼的溶解性差有较大关系。
[0004]目前还没有某种特定方法能够可预期地获得某种特定晶型。本领域需要持续改进德拉马尼的晶体形式，增强其溶解性，从而提高口服生物利用度。

技术实现思路
：
[0005]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出两种德拉马尼的晶型。这些晶型在水溶液中具有更高的表观溶解度；在有机溶剂或组合溶剂中具有更高的表观溶解度，利用这两种晶型可高效形成活性药物。
[0006]本专利技术的第一方面，提出了德拉马尼晶型α，所述晶型在使用Cu
‑
Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为2.5
°±
0.1
°
、4.8
°±
0.1
°
、7.2
°±
0.1
°
、9.6
°±
0.1
°
、12.0
°±
0.1
°
、14.4
°±
0.1
°
、19.2
°±
0.1
°
、21.6
°±
0.1
°
、21.9
°±
0.1
°
、24.1
°±
0.1
°
、26.5
°±
0.1
°
、29.0
°±
0.1
°
和31.4
°±
0.1
°
处具有特征衍射峰，使用差示扫描量热法在43～49℃(峰值)处具有吸热峰。
[0007]本专利技术的德拉马尼晶型α，至少具有如下有益效果：
[0008]本专利技术的德拉马尼晶型α，实验研究发现该晶型在水溶液中具有更高的溶解度，利于在人体内的溶解吸收，其良好的溶解特性使得该晶型具备较大的应用前景。
[0009]本专利技术的另一方面，提出了上述的德拉马尼晶型α的制备方法，包括以下步骤：
[0010](1)将德拉马尼溶解于1
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮中；
[0011](2)搅拌挥发1
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮，制得德拉马尼晶型α。
[0012]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(1)中，德拉马尼和1
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮的质量体积比为1:2～1:30，质量体积比的单位为mg/μL，最优选是1:5～1:10。
[0013]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(2)中，析晶温度为10～70℃，最优选是25℃～
50℃。
[0014]本专利技术的另一方面，提出了德拉马尼晶型β，所述晶型在使用Cu
‑
Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为2.4
°±
0.1
°
、4.7
°±
0.1
°
、7.0
°±
0.1
°
、9.4
°±
0.1
°
、11.7
°±
0.1
°
、14.1
°±
0.1
°
、18.8
°±
0.1
°
、23.5
°±
0.1
°
、28.3
°±
0.1
°
和30.7
°±
0.1
°
处具有特征衍射峰，使用差示扫描量热法在66～72℃(峰值)处具有吸热峰。
[0015]本专利技术的德拉马尼晶型β，至少具有如下有益效果：
[0016]本专利技术的德拉马尼晶型β，实验研究发现该晶型在水溶液中具有更高的溶解度，利于在人体内的溶解吸收，其良好的溶解特性使得该晶型具备较大的应用前景。
[0017]本专利技术的另一方面，提出了上述的德拉马尼晶型β的制备方法，包括以下步骤：
[0018](1)将德拉马尼溶解于N,N
‑
二甲基甲酰胺中；
[0019](2)搅拌挥发N,N
‑
二甲基甲酰胺，制得德拉马尼晶型β。
[0020]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(1)中，德拉马尼和N,N
‑
二甲基甲酰胺的质量体积比为1:5～1:30，质量体积比的单位为mg/μL，最优选是1:10。
[0021]在本专利技术的一些实施方式中，步骤(2)中，析晶温度为10～70℃，最优选是25℃～50℃。
[0022]本专利技术的第三方面，提出了一种活性药物，包括德拉马尼晶型α、晶型β或他们的聚合物作为活性成分。本专利技术通过改变晶体结构，增加德拉马尼在有机溶剂中的溶解性，以提高后续活性药物的产业化生产效率，即收率高、溶剂消耗低，为提高口服生物利用度提供基础。
[0023]本专利技术中“聚合物”是指无毒、无抗原性并且具有良好的生物相容性的高分子材料。
[0024]在本专利技术的一些实施方式中，所述聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素乙酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素乙酸酯和邻苯二甲酸甲基纤维素乙酸酯中的至少一种；优选地，所述活性药物中，活性成分的质量分数为10～40％。
[0025]在本专利技术的一些实施方式中，由包括活性成分和聚合物的原料溶于溶剂形成溶液，并将所述溶液经旋蒸、喷雾干燥或冻干制得。
[0026]在本专利技术的一些实施方式中，旋蒸的水浴温度为30～60℃。
[0027]在本专利技术的一些实施方式中，所述溶剂为丙酮或乙醇和丙酮形成的混合溶剂。乙醇和丙酮均为三类溶剂(溶剂残留限度0.5％)，满足溶解度要求的同时具备低毒性低沸点的特点。
[0028本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种德拉马尼晶型α，其特征在于，所述晶型在使用Cu
‑
Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为2.5
°±
0.1
°
、4.8
°±
0.1
°
、7.2
°±
0.1
°
、9.6
°±
0.1
°
、12.0
°±
0.1
°
、14.4
°±
0.1
°
、19.2
°±
0.1
°
、21.6
°±
0.1
°
、21.9
°±
0.1
°
、24.1
°±
0.1
°
、26.5
°±
0.1
°
、29.0
°±
0.1
°
和31.4
°±
0.1
°
处具有特征峰，使用差示扫描量热法在43～49℃峰值处具有吸热峰。2.一种权利要求1所述的德拉马尼晶型α的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将德拉马尼溶解于1
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮中；(2)搅拌挥发1
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮，制得德拉马尼晶型α。3.根据权利要求2所述的德拉马尼晶型α的制备方法，其特征在于，德拉马尼和1
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮的质量体积比为1∶2～1∶30，质量体积比的单位为mg/μL。4.根据权利要求2所述的德拉马尼晶型α的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，析晶温度为10～70℃。5.一种德拉马尼晶型β，其特征在于，所述晶型在使用Cu
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：田芳，高明，
申请(专利权)人：深圳市泰力生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：