作为NRF2活化剂的羟基吡啶并氧氮杂环庚三烯制造技术

本发明专利技术涉及羟基吡啶并氧氮杂环庚三烯化合物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物以及它们作为Nrf2活化剂的用途。特别地，本发明专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其水合物。或其水合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为NRF2活化剂的羟基吡啶并氧氮杂环庚三烯


[0001]本专利技术涉及羟基吡啶并氧氮杂环庚三烯、制备它们的方法、含有它们的药物组合物以及它们作为Nrf2活化剂的用途。

技术介绍

[0002]Nrf2(NF
‑
E2相关因子2)为含特征性碱性
‑
亮氨酸拉链基序的转录因子的帽和领(cap
‑
n
‑
collar，CNC)家族的一员。在基础条件下，Nrf2水平受胞质肌动蛋白结合阻抑物KEAP1(Kelch样ECH相关的蛋白1)的紧密控制，KEAP1结合Nrf2并通过基于Cul3的E3
‑
泛素连接酶复合物靶向Nrf2用于泛素化和蛋白酶体降解。在氧化应激的条件下，DJ1(PARK7)被活化并且通过阻止Nrf2与KEAP1相互作用来稳定Nrf2蛋白。同样，KEAP1上反应性半胱氨酸的修饰可在KEAP1中导致构象变化，该变化改变Nrf2结合并促进Nrf2稳定。因此，细胞中Nrf2的水平通常在正常条件下保持较低，但系统设计为通过增加Nrf2水平并因此增加下游Nrf2活性来快速响应环境应激。
[0003]在面临持续氧化应激时不适当低的Nrf2活性表现出为慢性阻塞性肺病(COPD)的潜在病理机制。Yamada,K.等人BMC Pulmonary Medicine,2016,16:27。这可能是Nrf2活化剂与正性活化剂(例如DJ1)的不适当缺少和负性调节剂(例如Keap1和Bach1)的过剩之间的平衡发生改变的结果。因此，COPD患者肺中Nrf2活性的恢复应当会使所述失衡修复并且缓和有害过程例如结构细胞(包括肺泡上皮细胞和内皮细胞)的凋亡和炎症。这些作用的结果是在COPD肺中增强细胞保护作用、维持肺结构和实现结构修复，从而减慢疾病进展。因此，Nrf2活化剂可治疗COPD(Boutten,A.，等人2011.Trends Mol.Med.17:363
‑
371)和其他呼吸系统疾病，包括哮喘、急性肺损伤(ALI)(Cho，H.Y.，和Kleeberger，S.R.,2015,Arch Toxicol.89:1931
‑
1957；Zhao,H.et al.,2017,Am J Physiol Lung Clee Mol Physiol 312:L155
‑
L162，2016年11月18日首次出版；doi:10.1152/ajplung.00449.2016)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和肺纤维化(Cho，H.Y.，和Kleeberger，S.R.2010.Toxicol.Appl.Pharmacol.244:43
‑
56)。
[0004]Nrf2活化剂的治疗潜力在来自COPD患者的肺巨噬细胞中举例说明，其中Nrf2通路似乎是适应不良的。与来自对照患者的类似细胞相比，这些细胞具有受损的细菌吞噬作用，并且该作用通过体外添加Nrf2活化剂而得到逆转。因此，除了上面提到的作用，适当的Nrf2活性的恢复也可通过降低肺感染来挽救COPD噁化。
[0005]这一点通过Nrf2活化剂莱菔硫烷(Sulforaphane)得到证明，莱菔硫烷增加来自暴露于香烟烟雾的小鼠的COPD巨噬细胞和肺泡巨噬细胞的具有胶原结构的巨噬细胞受体(MARCO)的表达，由此在这些细胞中提高离体和体内的细菌吞噬作用(铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、非典型流感嗜血杆菌(non
‑
typable Haemophilus influenzae))和细菌清除率(Harvey，C.J.，等人2011.Sci.Transl.Med.3:78ra32)。
[0006]靶向肺中的Nrf2的治疗潜力不限于COPD。更准确地说，靶向Nrf2通路可治疗其他呈现氧化应激组分的人类肺病和呼吸系统疾病，例如慢性哮喘和急性哮喘、继发于环境暴
露(包括，但不限于臭氧、柴油机废气和职业性暴露)的肺病、纤维化、急性肺感染(例如，病毒(Noah，T.L.等人2014.PLoS ONE 9(6):e98671)、细菌或真菌)、慢性肺感染、α1抗胰蛋白酶病、ALI、ARDS和囊性纤维化(CF，Chen，J.等人2008.PLoS One.2008；3(10):e3367)。
[0007]靶向Nrf2通路的治疗也在肺和呼吸系统外具有多种潜在用途。Nrf2活化剂可能对其有用的很多疾病是自身免疫性疾病(银屑病、IBD、MS)，这表明Nrf2活化剂可大体上用于自身免疫性疾病。
[0008]在临床上，靶向Nrf2通路的药物(甲基巴多索隆，bardoxolone methyl)已在患有糖尿病性肾病/慢性肾病(CKD)的糖尿病患者中显示疗效(Aleksunes,L.M.，等人2010.J.Pharmacol.Exp.Ther.335:2
‑
12)，但在患有CKD的最严重阶段的患者中使用该药物进行的III期试验已被终止。此外，有证据猜想这样的治疗在脓毒症诱导的急性肾损伤、其他急性肾损伤(AKI)(Shelton，L.M.，等人2013.Kidney International.Jun 19.doi:10.1038/ki.2013.248.)和肾移植过程中出现的肾病或肾功能障碍中将是有效的。
[0009]在心脏领域，目前正在患有肺动脉高压的患者中对甲基巴多索隆进行研究，因此通过其他机制靶向Nrf2的药物也可用在该疾病领域中。患病心肌中的氧化应激增加，导致活性氧(ROS)蓄积，从而通过增加坏死和凋亡的直接毒性作用[Circ Res(2000)87(12)；1172
‑
1179]损害心脏功能[Circ(1987)76(2)；458
‑
468]并增加对心律失常的易感性[J of Mol&Cell Cardio(1991)23(8)；899
‑
918]。在压力超负荷(TAC)的小鼠模型中，Nrf2基因和蛋白质表达在心脏适应性肥大的早期阶段增加，但在与收缩功能障碍相关的适应不良心脏重塑的后期减少[Arterioscler Thromb Vasc Biol(2009)29(11)；1843
‑
5 1850；PLOS ONE(2012)7(9)；e44899]。此外，Nrf2活化已被证明在压力超负荷(TAC)的小鼠模型中可抑制心肌的氧化应激以及心脏细胞凋亡、纤维化、肥大和功能障碍[Arterioscler Thromb Vasc Biol(2009)29(11)；J of Mol&Cell Cardio(2014)72；305
‑
315；and 1843
‑
1850；PLOS ONE(2012)7(9)；e44899]。Nrf2活化也被证明在小鼠中可以预防心脏I/R损伤[Circ Res(2009)105(4)；365
‑
374；J of Mol本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物：其中：R是氢或甲基；R
’
是氢或甲基；R1是氢、
‑
OH、
‑
C1‑3烷基、
‑
CF3、二氟甲基或卤素；Y是氢、
‑
C1‑5烷基、
‑
C3‑7环烷基、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2CF3；和Y
’
是氢、
‑
C1‑5烷基、
‑
C3‑7环烷基、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2CF3；或Y与Y
’
形成
‑
C3‑7环烷基；或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其水合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R是氢或甲基；R
’
是氢或甲基；R1是氢、
‑
C1‑3烷基或卤素；Y独立地是
‑
C1‑5烷基、
‑
C3‑5环烷基或
‑
CF3；和Y
’
是氢；或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其水合物。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R是氢或甲基；R
’
是氢或甲基；R1是氢、
‑
C1‑3烷基或卤素；Y是
‑
C1‑5烷基、
‑
C3‑5环烷基或
‑
CF3；和Y
’
是甲基；或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其水合物。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R是甲基；R
’
是甲基R1是氢；Y是甲基、乙基或异丙基；和Y
’
是氢；或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其水合物。5.根据权利要求1所述的化合物，其中
R是氢；R
’
是氢；R1是氢；Y是甲基、乙基或异丙基；和Y
’
是氢；或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其互变异构体，或其水合物。6.化合物，其是：(R)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((R)
‑2‑
乙基
‑7‑
羟基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)丙酸；(R)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((S)
‑7‑
羟基
‑2‑
异丙基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)丙酸；(R)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((R)
‑7‑
羟基
‑2‑
异丙基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)丙酸；(R)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((R)
‑7‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)丙酸；(R)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
((7
‑
羟基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)丙酸；(R)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((S)
‑7‑
羟基
‑2‑
(三氟甲基)
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)丙酸；(R)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((S)
‑2‑
乙基
‑7‑
羟基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)丙酸；(S)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((R)
‑7‑
羟基
‑2‑
异丙基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)丙酸；(S)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((S)
‑7‑
羟基
‑2‑
异丙基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)丙酸；(S)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((R)
‑2‑
乙基
‑7‑
羟基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)丙酸；(S)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
((7
‑
羟基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)丙酸；(S)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((S)
‑2‑
乙基
‑7‑
羟基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)丙酸；(S)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((R)
‑2‑
乙基
‑7‑
羟基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)
‑
2,2
‑
二甲基丙酸；(S)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((R)
‑7‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)
‑
2,2
‑
二甲基丙酸；(S)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((R)
‑7‑
羟基
‑2‑
异丙基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)
‑
2,2
‑
二甲
基丙酸；(S)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((S)
‑7‑
羟基
‑2‑
异丙基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)
‑
2,2
‑
二甲基丙酸；(S)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
((7
‑
羟基
‑
2,2
‑
二甲基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)
‑
2,2
‑
二甲基丙酸；(S)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((S)
‑2‑
乙基
‑7‑
羟基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)
‑
2,2
‑
二甲基丙酸；(S)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((S)
‑7‑
羟基
‑2‑
(三氟甲基)
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)
‑
2,2
‑
二甲基丙酸；(R)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((R)
‑7‑
羟基
‑2‑
(三氟甲基)
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)丙酸；(S)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((R)
‑7‑
羟基
‑2‑
(三氟甲基)
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)
‑
2,2
‑
二甲基丙酸；(R)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((R)
‑2‑
乙基
‑8‑
氟
‑7‑
羟基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)丙酸；(S)
‑3‑
(1,4
‑
二甲基
‑
1H
‑
苯并[d][1,2,3]三唑
‑5‑
基)
‑3‑
(3
‑
(((S)
‑7‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
2,3
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
f][1,4]氧氮杂环庚三烯
‑
4(5H)
‑
基)甲基)
‑4‑
甲基苯基)
‑
2,2
‑
二甲基丙酸；(S)
‑3‑
(1,4
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：M埃尔班，MP格洛戈夫斯基，MC科廷，BG劳霍恩，JM马修斯，JR帕特森，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：