具有抗肿瘤效果的咪唑并恶唑衍生物及包括其的药物组合物制造技术

提供了一种用于预防和治疗肿瘤的药物组合物，其包括咪唑并恶唑衍生物化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分，可以通过将其施用于患上肿瘤或有患上肿瘤风险的个体来预防或治疗肿瘤。瘤风险的个体来预防或治疗肿瘤。瘤风险的个体来预防或治疗肿瘤。

Imidazo xazole derivatives with antitumor effect and pharmaceutical compositions thereof

【技术实现步骤摘要】
具有抗肿瘤效果的咪唑并恶唑衍生物及包括其的药物组合物


[0001]本公开涉及一种咪唑并恶唑衍生物(Imidazo[2,1-b]oxazole)或其药学上可接受的盐、其制备方法以及包括其作为有效成分并用于预防或治疗肿瘤的药物组合物。

技术介绍

[0002]MAPK信号传导路径(EGFR>Ras>Raf>Mek>Erk)是关于细胞增殖的信号传导体系，其自1990年代被发现以后，在许多研究中已被观察为癌症发生的主要位置。
[0003]人体中存在三种已知的Raf激酶酵素(马雷和马歇尔癌症调查(Marais and Marshall Cancer Surv).27:101-125,1996)，包括A-RAF、B-RAF以及C-RAF。随着发现B-RAF的突变种在人类肿瘤中占据高频率，因此，RAF蛋白被认为是恶性肿瘤的重要起源和促进因子(戴维斯,H.等人,自然417:949-954(2002))。
[0004]在B-RAF的情况下，发现其大约7％的突变与肿瘤有关，并分別显示了黑色素瘤(50％至70％)、卵巢癌(35％)、甲状腺癌(50％)和直肠癌(10％)的频率(图为森(Tuveson),等人,癌细胞.4:95-98(2003)；及邢(Xing),内分泌相关癌症:12:245-262(2005)。这些突变中约有90％是激酶结构域的缬氨酸残基已点突变为谷氨酸的V600E，所述V600E成为抗癌剂开发的重要靶点。V600E BRAF具有超过500倍的磷酸化能，并产生MEK和ERK的过度活性化，导致肿瘤细胞的异常生长。至今确认的B-RAF突变种约为40个(主要发生在位于激酶活性结构域的活性片段部位和富含甘氨酸的G环中)，并且除V600E之外的其他突变种的发生频率非常低。直肠癌中约10％的B-RAF突变种发生在激酶结构域的G环中(拉贾戈帕兰(Rajagopalan)等人,自然2002 418,934)。
[0005]在最近的研究中，报告了在人体的黑色素瘤细胞中利用小干扰RNA(siRNA)抑制突变的B-RAF的情况下，MEK和ERK都被抑制，肿瘤细胞的生长停止，最终促进了细胞的死亡(沙玛(Sharma),等人,癌症研究.65:2412-2421(2005)；及威尔布洛克(Wellbrock)等人,癌症研究.64:2338-2342(2004))。此外，在使用短发夹RNA(shRNA)的B-RAF突变的异种移植模型的实验中，也显示出抑制B-RAF来抑制了肿瘤并且可逆地调节(赫夫利希(Hoeflich)等人,癌症研究.66:999-1006(2006))。综上所述，可以确认B-RAF细胞内的信号传导系与肿瘤的发生密切相关，并且B-RAF是抗癌剂的重要靶点。

技术实现思路

[0006]技术问题
[0007]根据本公开的一个方面，提供了咪唑并恶唑衍生化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐。
[0008]根据本公开的另一个方面，提供了包括所述化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗肿瘤的药物组合物。
[0009]另一方面提供用于制备用于预防或治疗肿瘤的药物(medicament)的所述药学组合物的用途。
[0010]根据本公开的另一个方面，提供了包括将所述药物组合物施用于患上肿瘤或有患上肿瘤风险的个体的预防或治疗肿瘤的方法。
[0011]技术方案
[0012]根据本公开的一个方面，由以下化学式P表示的化合物、溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，
[0013][0014]在所述化学式P中，
[0015]X为O或S，
[0016]A为
[0017]R1可为氢、羟基、C
1-C4烷氧基、卤素、硝基或氨基，
[0018]Y可为氢、羟基、C
1-C4烷氧基，或卤素；
[0019]B是或
[0020]n＝1或2,
[0021]R2、R3及R4可各自独立地为氢、叔丁氧羰基(tert-Butyloxy carbonyl)或未取代或被一个以上的取代基取代的C
1-C4直链或支链烷基、C
5-C
12
芳基、C
5-C
12
杂芳基或C
5-C
12
杂环烷基,
[0022]R5可为M或M-Z,其中，M及Z可各自独立地为未取代或使用取代基取代了一个以上的C
5-C
12
芳基、C
5-C
12
杂芳基、C
1-C4烷基、C
5-C
12
环烷基或C
5-C
12
杂环烷基,
[0023]所述取代基可选自卤素、C
1-C4直链或支链烷基、C
1-C4烷氧基、三氟甲基、羟基、胺、C
1-C4烷基胺、硝基、酰胺、C
1-C4烷基酰胺、尿素以及乙酰基。
[0024]在一个实施例中，R1可为氢、羟基、C
1-C4烷氧基、卤素、硝基或氨基，
[0025]Y可为氢、羟基、C
1-C4烷氧基，或卤素；
[0026]R2、R3及R4可各自独立地为氢，或C
1-C4直链或支链烷基，以及
[0027]R5可为M或M-Z,其中，所述M及Z可各自独立地为未取代或使用一个以上的取代基取代的C
5-C
12
芳基、C
5-C
12
杂芳基、C
5-C
12
环烷基或C
5-C
12
杂环烷基,
[0028]所述一个以上的取代基可以为选自卤素﹑C
1-C4直链或支链烷基﹑C
1-C4烷氧基﹑三氟甲基，和羟基的化合物、溶剂化物、立体异构，或其药学上可接受的盐。
[0029]在另一实施例中，所述A的苯基可具有多个取代基。例如，所述A的苯基可以具有1、2、3、4，5个的取代基。
[0030]所述“卤素”可为氟(F)、Cl、Br或I。
[0031]所述“烷氧基”可为甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、异丁氧基或t-丁氧基。
[0032]所述“烷基”是指具有特定碳原子数的直链或支链的脂肪族烃基基团，可为甲基、乙基、n-丙基、异丙基、丁基、异丁基或t-丁基。
[0033]所述“芳基”可为苯基、萘基、蒽基、茚基或联苯基。
[0034]所述“杂芳基”或“杂环烷基'可为氮杂环丁基、吖啶基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并二恶烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基、吡咯基、胡椒基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑啉基、恶唑基、恶唑啉基、三唑基、茚基、异恶唑基、异恶唑烷基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、苯基哌啶基、呋喃基、四氢呋喃基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由以下化学式P表示的化合物、溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，在所述化学式P中，X为O或S，A为R1为氢、羟基、C
1-C4烷氧基、卤素、硝基，或氨基，Y为氢、羟基、C
1-C4烷氧基，或卤素；B是n＝1或2,R2、R3及R4各自独立地为氢、叔丁氧羰基或未取代或被一个或多个取代基取代的C1-C4直链或支链烷基、C5-C12芳基、C5-C12杂芳基或C5-C12杂环烷基，R5为M或M-Z,其中，M及Z各自独立地为未取代或使用取代基取代了一个以上的C
5-C
12
芳基、C
5-C
12
杂芳基、C
1-C4烷基、C
5-C
12
环烷基或C
5-C
12
杂环烷基,所述取代基选自卤素、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、羟基、胺、C1-C4烷基胺、硝基、酰胺、C1-C4烷基酰胺、尿素以及乙酰基。2.如权利要求1所述的化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢、羟基、C
1-C4烷氧基、卤素、硝基或氨基，Y为氢、羟基、C
1-C4烷氧基，或卤素；R2、R3及R4可各自独立地为氢，或C
1-C4直链或支链烷基，以及R5为M或M-Z,其中，所述M及Z可各自独立地为未取代或使用一个以上的取代基取代的C
5-C
12
芳基、C
5-C
12
杂芳基、C
5-C
12
环烷基或C
5-C
12
杂环烷基,所述一个以上的取代基可以为选自卤素﹑C
1-C4直链或支链烷基﹑C
1-C4烷氧基、三氟甲
基，和羟基的化合物、溶剂化物、立体异构或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢、3-羟基，或3-甲氧基；Y为氢、4-氟苯基，或4-氯；R2为氢、甲基，或乙基；R3和R4分别为氢；以及R5为未取代或被一个以上的取代基取代的苯基,所述一个以上的取代基为选自4-氟、4-氯、4-羟基，以及4-三氟甲基的化合物、溶剂化物、立体异构，或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1所述的化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，由所述化学式P表示的化合物选自:4-氟-N-(3-(4-(6-(4-氟-3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑基-5基)嘧啶-2基氨基)丙基)苯磺酰胺；4-氯-N-(3-(4-(6-(4-氟-3-甲氧基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑基-5基_)嘧啶-2基氨基)丙基)苯磺酰胺；4-氟-N-(2-(4-(6-(4-氟-3-羟基苯基)咪唑并[2,1-b]噻唑基-5基_)嘧啶-2基氨基)乙基)苯磺酰胺；4-氯-N-(2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：马哈茂德，
申请(专利权)人：韩国科学技术研究院，
类型：发明
国别省市：