噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐，制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了一种噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐，其制备方法及用途，该噁唑嘧啶酮酰胺类化合物的结构通式（Ⅰ）如下：其中，R1，R2各自独立地选自氢、C1‑3烷基；R3选自C1‑3烷基；R4，R5各自独立地选自5

【技术实现步骤摘要】
噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐，制备方法及用途


[0001]本专利技术涉及瞬时受体电位（TRP）离子通道家族的拮抗剂。具体地，本专利技术涉及对TRPA1有高活性拮抗作用的噁唑嘧啶酮酰胺类化合物，包括其制备和它们作为TRPA1通道拮抗剂的用途。

技术介绍

[0002]瞬时受体电位（TRP）通道是广泛存在于人体中的离子通道类型。该家族通常作为多重化学和物理刺激的感受器。已知存在至少28种人TRP通道，其中瞬时受体电位A1通道（TRPA1）是非选择性阳离子传导通道，广泛分布于神经和非神经细胞中，前者主要包括迷走神经节、三叉神经节和背根神经节；后者包括如血管内皮细胞、胰岛细胞、心肌细胞、内耳毛细胞、肝细胞、胃肠粘膜、胰腺细胞、肾上皮细胞、前列腺上皮细胞、乳腺细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞、肺成纤维细胞、黑色素细胞、牙髓成纤维细胞、肥大细胞和肠嗜铬细胞和角质细胞等。
[0003]TRPA1通道对维持机体的正常生理功能具有重要意义，其通过钠、钾和钙离子流调节膜电位，不仅在温度感知、机械感受、痛觉、视觉、嗅觉、听觉等功能以及哮喘、瘙痒等众多生理与病理过程中发挥重要作用，而且还参与调控细胞的增殖分化以及细胞免疫反应，调节呼吸道疾病、膀胱疾病、肠胃疾病、心血管疾病、皮肤疾病等多种病理过程。
[0004]TRPA1在机体产生痛觉以及痛觉敏感性增强的病理过程中发挥重要作用。作为最明确的冷痛受体，TRPA1参与调控机体多种不同类型的疼痛过程，如内脏疼痛、神经疼痛、偏头疼、牙痛等。它可以被各种刺激性和促疼痛化合物激活，包括有害低温、细胞内Ca
2+
\内源物质（例如缓激肽）、刺激性天然物（例如，芥末、蒜素和异硫氰酸烯丙酯，AITC）、环境刺激物（例如，丙烯醛）、两亲分子（例如，三硝基苯酚和氯丙嗪）和药物学分子（例如，URB597）。此外，TRPA1的氨基酸点突变导致了人类常染色体显性家族性发作的疼痛综合症（Familial Episodic Pain Syndrome, FEPS）。
[0005]研究证实，TRPA1的调节与疼痛的减轻高度相关。伤害感受（疼痛的感知）代表有害刺激在神经系统中的编码和处理，这些损害被神经系统的伤害感受神经元感测并传输疼痛信号。TRPA1在伤害感受神经元中高度表达，并被引起疼痛的多种刺激物激活，充当着“化学传感器”的角色。TRPA1的敲除会导致机体感知刺激的能力丧失，参见Zappia K J等，Eneuro, 2017, 4（1）: ENEURO.0069
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16.2017。
[0006]TRPA1的功能异常会导致多种人类疾病的发生。当TRPA1的功能上调，机体会出现疼痛、瘙痒、哮喘等不适症状，还会维持甚至加重炎症反应，产生机械痛超敏症状从而加重外周神经病变等，而下调TRPA1功能将对这些相关疾病发挥治疗作用。同时，TRPA1也是一个外围靶点，其在大脑中的活性并非疼痛传导所必需，因此即使仅阻断外围的局部递送也可以达到治疗效果。
[0007]已经证实许多TRPA1激动剂能在人和动物中引起疼痛、刺激和神经源性炎症，可以预期，TRPA1的拮抗剂以及能阻断该通道激活剂生物学效应的物质均可能在相关疾病，例如
疼痛、瘙痒、炎症、哮喘、咳嗽等相关疾病中发挥治疗作用。
[0008]因此，针对TRPA1的调节具有许多工业和治疗用途。例如，TRPA1的拮抗剂可以满足本领域对治疗和/或预防哺乳动物，尤其是人类的伤害性和神经病变疼痛的新型止痛药物的需求。据世界卫生组织（WHO）估计，全球每年有6.9万人死于阿片类药物过量，1500万人阿片类药物成瘾。这些药物过去仅用于急性和癌症疼痛管理，但近年来，在缓解背部疼痛等非癌症慢性疼痛中的大量使用已造成了阿片类药物的滥用。阿片类危机已经成为美国公共卫生的突发事件，每年导致数万人丧生，年经济负担超过1万亿美元。支持非阿片类、非成瘾性替代药物的开发是解决危机的原则之一。TRPA1的小分子抑制剂是有效的策略之一。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种高效的TRPA1拮抗剂，其可以有效地阻断TRPA1与其配体的结合。
[0010]为了达到上述目的，本专利技术提供了噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐，该噁唑嘧啶酮酰胺类化合物的结构通式（Ⅰ）如下：其中，R1，R2各自独立地选自氢、C1‑3烷基；R3选自C1‑3烷基；R4，R5各自独立地选自5
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6元芳香基，所述芳香基为苯基或含1
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3个杂原子的芳杂基，该杂原子取自氧或氮原子，杂原子的位置在芳香基上任一位置；所述芳香基取代或未取代。
[0011]较佳地，所述的芳香基包括至少一个苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基或三氮唑基。
[0012]较佳地，R4的芳香基未取代或至少被一个或多个卤素或C1‑3烷基、C1‑3多卤代烷基、C1‑3烷氧基取代，和/或，R5的芳香基未取代或至少被一个或多个卤素或C1‑3烷基、C1‑3多卤代烷基、C1‑3烷氧基取代。
[0013]本专利技术还提供了一种上述的噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐的制备方法，该方法的反应路线包含：
使式（II）的胺化合物与式（III）羧酸化合物在偶联剂的作用下，发生缩合反应制备结构通式（I）化合物；或，使式（II）的胺化合物与式（IIIa）的羧酸衍生物发生氨基酰化反应制备结构通式（I）化合物。
[0014]本专利技术还提供了一种上述的噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐的用途，其中，所述的噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐用于制备治疗或预防对TRPA1调节作用有反应的疾病或病症的药物。
[0015]较佳地，所述疾病或病症包括与各种疼痛、组织损伤、氧化应激、尼古丁上瘾、眼部刺激症、皮肤刺激症、痉挛、瘙痒症、呼吸疾病、胃肠道疾病或泌尿系统相关的障碍/病症中的任意一种或多种。
[0016]较佳地，与疼痛相关的障碍/病症包括但不限于：各种急性疼痛、慢性疼痛、轻度疼痛、中度疼痛、重度疼痛、广泛疼痛或局部疼痛中的任意一种或任意多种；和/或，痛性感觉缺失、感觉迟钝、感觉过敏、痛觉过敏、异常性疼痛、伤害性疼痛、炎性疼痛、肌肉疼痛、骨骼疼痛、术后疼痛、神经病变疼痛、神经炎病症相关的疼痛、癌症相关的疼痛中的任意一种或任意多种；和或，慢性腱炎、复杂性区域疼痛综合症、腕管综合症、牙痛、头痛、偏头痛、腰部疼痛、背部疼痛、梨状肌综合症、内脏疼痛、骨盆痛、骨盆过敏性痛、坐骨疼痛、月经痛、灼性神经痛、马尾神经综合症、糖尿病疼痛、中风后疼痛、多发性硬化疼痛、局部缺血性疼痛、放化疗疼痛。
[0017]较佳地，所述炎性疼痛包括但不限于与关节炎相关的疼痛，其中与关节炎相关的疼痛包括但不限于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、创伤性关节炎、感染性关节炎、肿瘤相关性关节炎、痛风性关节炎、假性痛风性关节炎；所述神经病变疼痛包括但不限于中枢性疼痛、中枢和外周神经痛、中枢和外周神经性疼痛；所述神经炎病症相关的疼痛包括但不限于由低温、感染、化学损伤、辐射暴本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐，其特征在于，该噁唑嘧啶酮酰胺类化合物的结构通式（Ⅰ）如下：其中，R1，R2各自独立地选自氢、C1‑3烷基；R3选自C1‑3烷基；R4，R5各自独立地选自5
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6元芳香基，所述芳香基为苯基或含1
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3个杂原子的芳杂基，该杂原子取自氧或氮原子，杂原子的位置在芳杂基上任一位置；所述芳香基未取代或至少被一个或多个卤素或C1‑3烷基、C1‑3多卤代烷基、C1‑3烷氧基取代。2.如权利要求1所述的噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐，其特征在于，所述的芳香基选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基或三氮唑基。3.一种如权利要求1或2所述的噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐的制备方法，其特征在于，该方法的反应路线包含：使式（II）的胺化合物与式（III）羧酸化合物在偶联剂的作用下，发生缩合反应制备结构通式（I）化合物；或,使式（II）的胺化合物与式（IIIa）的羧酸衍生物发生氨基酰化反应制备结构通式（I）化合物。4.一种如权利要求1或2所述的噁...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟燕，王永临，
申请(专利权)人：上海肇钰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：