一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法，包括的化合物与噻吩并杂环合成，通过阿片受体激动剂噻吩类化合物可有效的起到可镇痛、镇静，不会诱导过度兴奋/成瘾、呼吸抑制或胃肠道功能抑制，可用于多种内脏痛，如腹部手术后疼痛、肠梗阻、胰腺炎痛、痛经、产痛。产痛。

【技术实现步骤摘要】
一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及阿片受体激动剂噻吩类化合物
，尤其涉及的是一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]阿片类药物是治疗中、重度疼痛的主要药物，也是术后镇痛的金标准。阿片受体有μ、κ、δ三个亚型，基因敲除显示μ受体负责止痛，但也是呼吸抑制、胃肠道功能减弱、成瘾等不良反应的原因。研究表明，μ受体存在刺激信号通路，其中阵痛作用是通过激活G 通路，而便秘、抑制呼吸系统和成瘾更多地是通过下游β
‑
arrestin通路调节。
[0003]阿片受体主要有μ受体、κ受体、δ受体和σ受体，与镇痛有关的是μ、κ和δ受体。阿片μ受体与镇痛、镇静、恶心、呕吐、呼吸抑制、瘙痒、厌食、胃肠道蠕动减慢、尿潴留、心率减慢、欣快、成瘾或依赖性等有关，分为μ1和μ2两个亚型，μ1为纯镇痛作用的受体，μ2受体可能与一些副作用有关；阿片κ受体有脊髓镇痛、镇静、轻度呼吸抑制等作用；阿片δ受体与脊髓镇痛(对外周镇痛可能更重要)、镇静、缩瞳、心血管兴奋作用有关，可调控μ受体活性；阿片σ受体有烦躁不安、瞳孔散大、焦虑不适等作用。
[0004]在授权公众号为：CN 108601775 A阿片受体配体和细胞色素P450抑制剂的组合中已经清楚的公开了阿片受体配体和细胞色素P450抑制剂的组合，并且公开了通过阿片受体配体和细胞色素P450抑制剂的组合可以对疼痛和疼痛相关疾患抑制。但是其中还是有一定的缺陷。
[0005]①
阿片μ受体激动剂：大部分阿片类镇痛药，如吗啡、芬太尼、舒芬太尼等。有药物成瘾、呼吸抑制、术后恶心与呕吐等不良反应。
[0006]②
阿片κ受体激动剂：有纳布啡、喷他佐辛。κ受体激动剂可镇痛、镇静，不会诱导过度兴奋/成瘾、呼吸抑制或胃肠道功能抑制，可用于多种内脏痛，如腹部手术后疼痛、肠梗阻、胰腺炎痛、痛经、产痛。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种阿片受体激动剂噻吩类化合物及其制备方法，以解决
技术介绍
提到的问题。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种阿片受体激动剂噻吩类化合物，包括具有式
[0009]的化合物，
[0010]其中，G为C1
‑
7的烷烃、芳烃及杂芳烃。
[0011]作为本专利技术阿片受体激动剂噻吩类化合物上的一种优化，其中氨基可与无机酸化合，所述无机酸化合包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸的盐。
[0012]作为本专利技术阿片受体激动剂噻吩类化合物上的一种优化，其中氨基可与有机酸化合，机酸化合包括醋酸、苹果酸、丁二酸、丁二烯酸、草酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、扁桃酸的盐。
[0013]作为本专利技术阿片受体激动剂噻吩类化合物的制备方法，所述噻吩杂环氨基与醛片段，通过还原胺化制备。
[0014][0015][0016]亲电片段3，X可以为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等离去基团。
[0017]作为本专利技术的阿片受体激动剂噻吩类化合物，在药学起到可镇痛、镇静，不会诱导过度兴奋/成瘾、呼吸抑制或胃肠道功能抑制，可用于多种内脏痛，如腹部手术后疼痛、肠梗阻、胰腺炎痛、痛经、产痛。
[0018]作为本专利技术的阿片受体激动剂噻吩及其盐，其作用受体为阿片受体的亚型的一个或多个。
[0019]作为本专利技术的阿片受体激动剂噻吩及其盐，其与阿片受体作用优选化合物：11
‑
17及其盐，优选盐酸盐和醋酸盐；
[0020]其中，11
‑
17结构式如下：
[0021][0022]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0023]通过阿片受体激动剂噻吩类化合物可有效的起到可镇痛、镇静，不会诱导过度兴奋/ 成瘾、呼吸抑制或胃肠道功能抑制，可用于多种内脏痛，如腹部手术后疼痛、肠梗阻、胰腺炎痛、痛经、产痛。
具体实施方式
[0024]实施例一、
[0025]一种阿片受体激动剂噻吩类化合物，包括具有式
[0026]的化合物，
[0027]其中，G为C1
‑
7的烷烃、芳烃及杂芳烃。
[0028]其中氨基可与无机酸化合，所述无机酸化合包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸的盐。
[0029]其中氨基可与有机酸化合，机酸化合包括醋酸、苹果酸、丁二酸、丁二烯酸、草酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、扁桃酸的盐。
[0030]阿片受体激动剂噻吩类化合物的制备方法，所述噻吩杂环氨基与醛片段，通过还原胺化制备。
[0031]阿片受体激动剂噻吩类化合物的制备方法，其制备方法
[0032][0033]也可以通过烷基化反应，如下方法制备：
[0034][0035]如上的制备方法，亲电片段3中，其X可以为氯、溴、碘、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯等离去基团。
[0036]在药学起到可镇痛、镇静，不会诱导过度兴奋/成瘾、呼吸抑制或胃肠道功能抑制，可用于多种内脏痛，如腹部手术后疼痛、肠梗阻、胰腺炎痛、痛经、产痛。
[0037]作为本专利技术所述的阿片受体激动剂噻吩及其盐，作用受体为阿片受体的亚型的一个或多个。
[0038]在药学起到可镇痛、镇静，不会诱导过度兴奋/成瘾、呼吸抑制或胃肠道功能抑制，可用于多种内脏痛，如腹部手术后疼痛、肠梗阻、胰腺炎痛、痛经、产痛。
[0039]其作用受体为阿片受体的亚型的一个或多个。
[0040]其与阿片受体作用优选化合物：11
‑
17及其盐，优选盐酸盐和醋酸盐；
[0041]其中，11
‑
17结构式如下：
[0042][0043]实施例二、化合物11及其盐酸盐制备，
[0044]与实施例一的不同之处在于其中，作为本专利技术阿片受体激动剂噻吩类化合物上的制备方法，
[0045][0046]在本实施例中，向反应瓶中依次加入1.7克1a和50mlDCM,搅拌均匀，然后加入2.6 克化合物2,室温反应30min；然后半小时内分批加入10克三乙酰氧基硼氢化钠；加毕，室温反应过夜。将反应液倒入50ml冰水中，用2N氢氧化钠溶液调PH＝9
‑
10；3*50ml DCM 萃取3次，合并有机层，用20ml碳酸氢钠溶液洗有机层；然后用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机层；在有机层中加入5克无水硫酸钠干燥1h，过滤硫酸钠，用20ml干净二氯甲烷洗涤硫酸钠，浓缩二氯甲烷，得3.8克粗品；将粗品溶解在20mlEA中，转让反应瓶中，搅拌均匀，用冰水冷却反应瓶，使反应体系温度低于10度，然后滴加EA/HCl至PH＝3，析出固体，过滤用干净20mlEA洗涤固定，烘干得3.4克固体，1H NMR(400HZ,DMSO)δ： 8.46(d,1H),7.6(t,1H),7.35(d,1H),7.16
‑
7.18(t,2H),6.08(d,1H),5.1(s,1H), 4.74(t,3H),3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿片受体激动剂噻吩类化合物，其特征在于，包括具有式的化合物，其中，G为C1
‑
7的烷烃、芳烃及杂芳烃。2.根据权利要求1所述的一种阿片受体激动剂噻吩类化合物，其特征在于，其中氨基可与无机酸化合，所述无机酸化合包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸的盐。3.根据权利要求1所述的一种阿片受体激动剂噻吩类化合物，其特征在于，其中氨基可与有机酸化合，机酸化合包括醋酸、苹果酸、丁二酸、丁二烯酸、草酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、扁桃酸的盐。4.根据权利要求1所述的一种阿片受体激动剂噻吩类化合物的制备方法，其特征在于，所述噻吩杂环氨基与醛片段，通过还原胺化制备。5.根据权利要求4所述的一种阿片受体激动剂噻吩类化合物的制备方法，其特征在于，其制备方法：其制备方法：6.根据权利要求5所述的一种阿片受体激动剂噻吩类化合物的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉昌云，阳海，黄应奎，张伟，黄浩东，
申请(专利权)人：四川海品信医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：