多环氨基甲酰基吡啶酮类似物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种多环氨基甲酰基吡啶酮类似物，其作为多环氨基甲酰基吡啶酮类似物，可以作为药物原料或中间体合成新型抗流感病毒药物。本发明专利技术在没有任何其它催化剂或添加剂的情况下，由邻氨基酰胺衍生物和氯乙醛在碱作用下进行关环得到多环氨基甲酰基吡啶酮类似物，不需要苛刻的反应条件，方法操作简单，适合工业化生产。本发明专利技术多环氨基甲酰基吡啶酮类似物在作为巴洛沙韦酯类似药物的杂质对照品中的用途。的用途。

【技术实现步骤摘要】
多环氨基甲酰基吡啶酮类似物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及多环氨基甲酰基吡啶酮，具体涉及一种多环氨基甲酰基吡啶酮类似物及其制备方法和用途，属于药物化学


技术介绍

[0002]流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，具有流行面广、传染性强、发病率高的特点，其波及范围之广、造成经济损失之大位于传染性疾病之首位。目前，疫苗接种和药物治疗是应对流感病毒感染的主要措施。然而，疫苗接种很难使老人、儿童等高危人群产生有效免疫，同时不能为机体提供广泛持久的免疫防护；此外，流感病毒株不断进化以及新病毒株的出现，更是大大降低了疫苗的有效性。因此药物治疗仍然是最好的控制流感病毒传播的手段。
[0003]奥司他韦、扎那米韦、金刚烷胺和金刚乙胺等药物是目前临床上广泛使用的抗流感病毒药物，然而这些药物起效时间慢，患者依从性较差。以奥司他韦为例，需按每日2 次连续服用5d，起效通常要72小时以上。2018年，日本盐野义制药开发的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂巴洛沙韦酯获得美国FDA批准上市，该药作用于流感病毒5
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帽状结构(CAP)依赖型核酸内切酶，从而抑制流感病毒的复制，其对甲型和乙型流感病毒感染均有效。更为重要的是，该药起效快，作用时间久，只需口服用药1次就可以在 24小时内杀死流感病毒。
[0004]巴洛沙韦酯在FDA采用了优先评审程序，是首款也是目前唯一获批用于治疗流感的单剂量口服药物，是美国FDA近20年来批准的具有新型作用机制的首款抗流感病毒药物。为了获得更多更好的巴洛沙韦酯类似药物，需要大量的原料来合成相应巴洛沙韦酯类似药物。

技术实现思路

[0005]为了解决现有技术中的问题，根据本专利技术的第一方面，本专利技术提供一种多环氨基甲酰基吡啶酮类似物，其作为原料或中间体，用以合成巴洛沙韦酯类似药物。
[0006]除特殊说明外，本专利技术所属份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
[0007]为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：
[0008]一种多环氨基甲酰基吡啶酮类似物，具有如下结构(式II)：
[0009][0010]其中，R为各自独立的氢，C1‑
C6的烷基或C1‑
C6的烷氧基，卤素、卤素取代的甲基、苯基、硝基。
[0011]进一步，R可以独立的为邻位、间位或对位，可以邻位、间位和对位同时取代，也可
以单独取代。
[0012]根据本专利技术的第二方面，本专利技术提供上述多环氨基甲酰基吡啶酮类似物的制备方法。
[0013]一种多环氨基甲酰基吡啶酮类似物(式Ⅱ)的制备方法，其特征在于：邻氨基酰胺衍生物(式Ⅰ)与氯乙醛在碱作用下进行关环反应制得。
[0014]反应路线如下：
[0015][0016]其中，R为各自独立的氢，C1‑
C6的烷基或C1‑
C6的烷氧基，卤素、卤素取代的甲基、苯基、硝基。
[0017]上述方法中，所述碱为无机碱或有机碱。进一步，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺中的一种或几种组合，优选碳酸氢钠。
[0018]上述方法中，邻氨基酰胺衍生物和氯乙醛的摩尔比为1:(1.0～2.0)，优选1:(1.2～1.5)。
[0019]上述方法中，邻氨基酰胺衍生物和碱的摩尔比为1:(1.0～3.0)，优选1:(1.2～2.0)。
[0020]本专利技术多环氨基甲酰基吡啶酮类似物(式Ⅱ)的制备方法，其特征在于，采用如下步骤：将邻氨基酰胺衍生物、氯乙醛和有机溶剂加入反应瓶中，控制温度0℃～120℃，反应0.5～10小时后加入碱，继续反应0.5～10小时后终止反应，过滤，浓缩，纯化，烘干后得到本专利技术多环氨基甲酰基吡啶酮类似物。
[0021]所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,4
‑
二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、2
‑ꢀ
甲基四氢呋喃、丙酮、1,2
‑
二甲基
‑2‑
咪唑酮、乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、乙酸异丙酯、2
‑
丁酮、N
‑
甲基吡咯烷酮、1,2
‑
二氯乙烷中的一种或几种组合，较佳为1,4
‑
二氧六环。进一步，所述有机溶剂和邻氨基酰胺衍生物的重量比为1～30倍。
[0022]一种多环氨基甲酰基吡啶酮类似物(式Ⅱ)的制备方法，其特征在于，采用如下步骤：将邻氨基酰胺衍生物、氯乙醛和有机溶剂加入反应瓶中，控制温度80℃～100℃，反应2～6小时后加入碱，继续反应2～6小时后终止反应，过滤，浓缩，纯化，烘干后得到本专利技术多环氨基甲酰基吡啶酮类似物；所述碱为碳酸氢钠；所述溶剂为1,4
‑
二氧六环，所述有机溶剂和邻氨基酰胺衍生物的重量比为1～30倍；邻氨基酰胺衍生物和氯乙醛的摩尔比为1:(1.2～1.5)；邻氨基酰胺衍生物和碱的摩尔比为1:(1.2～2.0)。
[0023]根据本专利技术的第三方面，本专利技术提供上述多环氨基甲酰基吡啶酮类似物在作为原料或中间体合成巴洛沙韦酯类似药物中的用途。
[0024]根据本专利技术的第四方面，本专利技术提供上述多环氨基甲酰基吡啶酮类似物在作为巴洛沙韦酯类似药物的杂质对照品中的用途。
[0025]有益效果：
[0026]本专利技术提供了一种多环氨基甲酰基吡啶酮类似物(式Ⅱ化合物)，其作为多环氨基甲酰基吡啶酮类似物，可以作为原料或药物中间体合成新型抗流感病毒药物。本专利技术方法在没有任何其它催化剂或添加剂的情况下，由邻氨基酰胺衍生物和氯乙醛在碱作用下进行关环反应得到多环氨基甲酰基吡啶酮类似物。本专利技术合成方法具有良好的官能团耐受性和优异的收率及纯度，工艺经济性高，不需要苛刻的反应条件，方法操作简单，适合工业化生产。
具体实施方式
[0027]定义
[0028]本文所用的术语“C1‑
C6烷基”是指具有1
‑
6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
[0029]本文所用的术语“C1‑
C6的烷氧基”指的是具有1
‑
6个碳原子的饱和直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等。
[0030]本文所用的术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
[0031]下面通过具体实施例对本专利技术进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本专利技术进行进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述
技术实现思路
对本专利技术作出一些非本质的改进和调整。
[0032]实施例1
[0033]将式Ⅰ化合物、氯乙醛和1,4
‑
二氧六环加入干燥洁净的反应瓶中，搅拌升温至100℃反应5h后加入碳酸氢钠继续本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多环氨基甲酰基吡啶酮类似物，具有如下结构(式II)：其中，R为各自独立的氢，C1‑
C6的烷基或C1‑
C6的烷氧基，卤素、卤素取代的甲基、苯基、硝基。2.如权利要求1所述的多环氨基甲酰基吡啶酮类似物，其特征在于：所述C1‑
C6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或异己基；所述C1‑
C6的烷氧基是指甲氧基或乙氧基；所述卤素是氟、氯、溴或碘。3.如权利要求1或2所述的多环氨基甲酰基吡啶酮类似物，其特征在于：R可以独立的为邻位、间位或对位，可以邻位、间位和对位同时取代，也可以单独取代。4.如权利要求1
‑
3任一项所述多环氨基甲酰基吡啶酮类似物(式Ⅱ)的制备方法，其特征在于：邻氨基酰胺衍生物(式Ⅰ)与氯乙醛在碱作用下进行关环反应制得；反应路线如下：其中，R为各自独立的氢，C1‑
C6的烷基或C1‑
C6的烷氧基，卤素、卤素取代的甲基、苯基、硝基；所述碱为无机碱或有机碱。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺中的一种或几种组合，优选碳酸氢钠。6.如权利要求4或5所述的方法，其特征在于：邻氨基酰胺衍生物和氯乙醛的摩尔比为1:(1.0～2.0)，优选1:(1.2～1.5)；邻氨基酰胺衍生物和碱的摩尔比为1:(1.0～3.0)，优选1:(1.2～2.0)。7.如权利要求4
‑
6任一项所述的方法，其特征在于，采用如下步骤：将邻氨基酰胺衍生物、氯乙醛和有机溶剂加入反应瓶中，控制温度0℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁建勇，王强，胡雪原，吴惠丽，匡秋林，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：