MDM2抑制剂的新用途制造技术

本发明专利技术涉及MDM2抑制剂单独使用或与其他治疗药物联合使用治疗MDM2和MDM2相关蛋白抑制会提供益处的病况和疾病的方法。制会提供益处的病况和疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
MDM2抑制剂的新用途


[0001]本专利技术涉及MDM2抑制剂单独使用或与其他治疗药物联合使用治疗MDM2和MDM2相关蛋白抑制会提供益处的病况和疾病的方法。

技术介绍

[0002]MDM2抑制剂干扰MDM2癌蛋白与肿瘤抑制p53蛋白的结合，从而作为药理学p53激活剂。新出现的证据表明，p53功能障碍也会助长炎症并支持肿瘤免疫逃避，因此，p53功能障碍作为肿瘤发生的免疫学驱动因素(Guo G,Cancer Research,2017；77(9):2292).
[0003]MDM2和p53是自动调节反馈回路的一部分(Wu et al.,Genes Dev.7:1126(1993)).MDM2被p53转录激活，而MDM2又通过至少三种机制抑制p53活性(Wu et al.,Genes Dev.7:1126(1993)).首先，MDM2蛋白直接与p53反式激活域结合，从而抑制p53介导的反式激活。其次，MDM2蛋白包含一个核输出信号序列，一旦与p53结合，就会诱导p53的核输出，从而阻止p53与目标DNA结合。第三，MDM2蛋白是E3泛素连接酶，与p53结合后能够促进p53降解。
[0004]MDM2抑制剂之前已被描述为一种抗癌治疗药物(参见，例如，US9,745,314，其全部内容以参考方式并入本文)，目前正在人体中评价单药治疗或与其他治疗药物联合治疗MDM2和MDM2相关蛋白活性抑制提供获益的疾病。

技术实现思路

[0005]本申请的专利技术人现已发现，MDM2抑制剂例如单独使用或与Bcl
‑
2抑制剂或Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL抑制剂联合用药，在治疗T细胞淋巴细胞白血病(T
‑
PLL)方面可提供临床获益。此外，给予MDM2抑制剂和免疫检查点分子调节剂(例如，共刺激分子的激活剂或免疫检查点分子的抑制剂)可协同治疗癌症。
[0006]一方面，本文提供了一种在有需要的受试者中治疗T细胞前淋巴细胞白血病(T
‑
PLL)的方法，包括给予有效量的MDM2抑制剂。
[0007]在一些实施方式中，MDM2抑制剂是式(VI)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中
[0010]是
[0011]B是
[0012]R
61
是H,或未取代的C1‑4烷基；
[0013]n3是0,1,or 2；
[0014]R
62
,R
63
,R
64
,R
65
,R
67
,R
68
,R
69
,以及R
70
独立地选自H,F,Cl,CH3,和CF3；
[0015]R
66
是和
[0016]R
6c
和R
6d
是环B的一个碳原子上的取代基，其中
[0017]R
6c
是H、C1‑3烷基、C1‑3亚烷基
‑
OR
6a
,OR
6a
,或卤代；
[0018]R
6d
是H、C1‑3烷基、C1‑3亚烷基
‑
OR
6a
,OR
6a
,或卤代；
[0019]R
6e
是—C(＝O)OR
6a
,—C(＝O)NR
6a
R
6b
,或—C(＝O)NHSO2CH3；
[0020]R
6a
是H或未取代的C1‑4烷基；并且
[0021]R
6b
是H或未取代的C1‑4烷基。
[0022]在一些实施方案中，n3是0或1。
[0023]在一些实施方案中，R
61
是H或CH3。
[0024]在一些实施方案中，是H、CH3或CH2CH3。
[0025]在一些实施方案中，R
62
是H,R
63
是F或Cl,并且R
64
和R
65
是H。
[0026]在一些实施方案中，R
67
是氟,R
68
,R
69
,以及R
70
是H,R
6c
是H、CH3、OH或卤代,并且R
6d
是H、CH3、OH或卤代。
[0027]在一些实施方案中，MDM2抑制剂选择由下述化合物或者其药学上可接受的盐组成的组：
[0028][0029][0030]在一些实施方案中，MDM2抑制剂是下式化合物或其药学上可接受的盐：
[0031][0032]在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用一种有效量的Bcl
‑
2抑制剂或一种Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL抑制剂。
[0033]在一些实施方案中，Bcl
‑
2抑制剂或Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL抑制剂为下述式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所示化合物或其要学上可接受的盐：
[0034][0035][0036]其中A环是X，取代或未取代，选自由亚烷基，亚烯基，亚环烷基，亚环烯基和亚杂环烷基组成的组；
[0037]Y选自由(CH2)
n
‑
N(R
a
)2和Q选自由O,O(CH2)1‑3,NR
c
,NR
c
(C1‑3亚烷基),OC(＝O)(C1‑3亚烷基),C(＝O)O,C(＝O)O(C1‑3亚烷基),NHC(＝O)(C1‑3亚烷基),C(＝O)NH和C(＝O)NH(C1‑3亚烷基)组成的组；
[0038]Z是O或NR
c
；
[0039]R1和R2,独立地,选自由H,CN,NO2,卤素,烷基,环烷基,烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，OR',SR',NR'R”,COR',CO2R',OCOR',CONR'R”,CONR'SO2R”,NR'COR”,NR'CONR”R”',NR'C＝SNR”R”',NR'SO2R”,SO2R',和SO2NR'R”组成的组；
[0040]R3选自由H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR'、NR'R”、OCOR'、CO2R'、COR'、CONR'R”、CONR'SO2R”、C1‑3亚烷基CH(OH)CH2OH、SO2R'和SO2NR'R”组成的组；
[0041]R',R”,and R”',独立地,是H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、C1‑3亚烷基杂环烷基或杂环烷基；
[0042]R'和R”,或者R”和R”',可与它们所连本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种在有需要的受试者中治疗T细胞淋巴细胞白血病(T
‑
PLL)的方法，包括给予有效量的MDM2抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中MDM2抑制剂是下式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐：其中是B是R
61
是H,或未取代的C1‑4烷基；n3是0，1或2；R
62
,R
63
,R
64
,R
65
,R
67
,R
68
,R
69
,以及R
70
独立地选自H,F,Cl,CH3,和CF3；R
66
是和R
6c
和R
6d
是环B的一个碳原子上的取代基，其中R
6c
是H、C1‑3烷基、C1‑3亚烷基
‑
OR
6a
,OR
6a
,或卤素；R
6d
是H、C1‑3烷基、C1‑3亚烷基
‑
OR
6a
,OR
6a
,或卤素；R
6e
是—C(＝O)OR
6a
,—C(＝O)NR
6a
R
6b
,或—C(＝O)NHSO2CH3；R
6a
是H或未取代的C1‑4烷基；并且R
6b
是H或未取代的C1‑4烷基。3.根据权利要求2所述的方法，n3是0或1。4.根据权利要求2或3所述的方法，R
61
是H或CH3。5.根据权利要求2
‑
4任一项所述的方法，其中是H，CH3或CH2CH3。6.根据权利要求2
‑
5任一项所述的方法，其中R
62
是H，R
63
是F或Cl，以及R
64
和R
65
是H。7.根据权利要求2
‑
6任一项所述的方法，其中R
67
是氟,R
68
,R
69
和R
70
是H,R
6c
是H、CH3、OH或卤素，并且R
6d
是H、CH3、OH或卤素。8.根据权利要求2
‑
7任一项所述的方法，其中MDM2抑制剂是选自以下化合物的化合物
或其药学上可接受的盐：
9.根据权利要求8所述的方法，其中，MDM2抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：10.根据前述任一项权利要求所述的方法，进一步包含施用有效量的Bcl
‑
2抑制剂或Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL抑制剂。11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述Bcl
‑
2抑制剂或Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL抑制剂是下式(I)，(II)，(III)，(IV)或(V)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中A环是X，取代或未取代，选自亚烷基，亚烯基，亚环烷基，亚环烯基和亚杂环烷基；Y选自(CH2)
n
‑
N(R
a
)2和Q选自O,O(CH2)1‑3,NR
c
,NR
c
(C1‑3亚烷基),OC(＝O)(C1‑3亚烷基),C(＝O)O,C(＝O)O(C1‑3亚烷基),NHC(＝O)(C1‑3亚烷基),C(＝O)NH,以及C(＝O)NH(C1‑3亚烷基)；Z是O或NR
c
；R1和R2,独立地,选自H,CN,NO2,卤素,烷基,环烷基,烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，OR',SR',NR'R”,COR',CO2R',OCOR',CONR'R”,CONR'SO2R”,NR'COR”,NR'CONR”R”',NR'C＝SNR”R”',NR'SO2R”,SO2R',andSO2NR'R”；R3选自H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR'、NR'R”、OCOR'、CO2R'、COR'、CONR'R”、CONR'SO2R”、C1‑3亚烷基CH(OH)CH2OH、SO2R'和SO2NR'R”；R',R”和R”',独立地,是H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、C1‑3亚烷基杂环烷基或杂环烷基；
R'和R”,或者R”和R”',可与它们所连接的碳原子一起形成3
‑
7元环；R4是H、卤素、C1‑3烷基、CF3或CN；R5是H、卤素、C1‑3烷基、取代的C1‑3烷基、羟烷基、烷氧基或取代的烷氧基；R6选自H、CN、NO2、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、OR'、SR'、NR'R”、CO2R'、OCOR'、CONR'R”、CONR'SO2R”、NR'COR”、NR'CONR”R”'、NR'C＝SNR”R”'、NR'SO2R”、SO2R'和SO2NR'R”；R7，取代或未取代的，取代基选自H、烷基、烯基、(CH2)0‑3环烷基、(CH2)0‑3环烯基、(CH2)0‑3杂环烷基、(CH2)0‑3芳基和(CH2)0‑3杂芳基；R8选自H、卤素、NO2、CN、CF3SO2和CF3；R
a
选自H、烷基、杂烷基、烯基、羟烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、环烯基和杂环烷基；R
b
是氢或烷基；R
c
选自H，烷基，取代的烷基，羟烷基，烷氧基和取代的烷氧基；n，r和s独立为1、2、3、4、5或6；R
21
是SO2R2'，R
22
为烷基，优选为C1‑4烷基，更优选为甲基，丙基或异丙基，R
23
为烷基，优选为C1‑4烷基，更优选为甲基，丙基或异丙基，R
24
为卤素，优选为氟化物，氯化物，R
25
为卤素，优选为氟化物，氯化物，R
26
选自H，卤素，烷基，优选为氟，氯，C1‑4烷基，更优选为甲基，丙基，异丙基，R
21b
为H或烷基，优选为C1‑4烷基，更优选为甲基，丙基或异丙基，n2,r2和s2独立地为1、2、3、4、5或6，更优选地，r2和s2均为2，n2为3、4或5，更优选地，n2,r2和s2全部为2，和R2'为烷基，优选为C1‑4烷基，更优选为甲基，丙基或异丙基；A3选自下组：
E3为碳原子且为双键，或者E3为
‑
C(H)
‑
且为单键；或者E3为氮原子且为单键；X
31
,X
32
,和X
33
各自独立地选自
‑
CR
38
＝and
‑
N＝；R
31a
和R
31b
与它们所连接的碳原子一起形成3
‑
，4
‑
或5
‑
元的任选取代的环烷基；或者R
31a
和R
31b
与它们所连接的碳原子一起形成4或5元任选取代的杂环；R
32
选自
‑
NO2，
‑
SO2CH3和
‑
SO2CF3；R
32a
选自氢和卤素；R
33
选自氢，
‑
CN，
‑
C≡CH和
‑
N(R
34a
)(R
34b
)；R
34a
选自任选取代的C1‑6烷基，任选取代的C3‑6环烷基，杂环，杂烷基，(环烷基)烷基和(杂环)烷基；R
34b
选自氢和C1‑4烷基；R
35
选自任选取代的C1‑6烷基，杂环基，杂烷基，(环烷基)烷基和(杂环)烷基；R
36a
,R
36c
,R
36e
,R
36f
,和R
36g
各自独立地选自氢，任选取代的C1‑6烷基，任选取代的C3‑6环烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，杂环，杂烷基，(环烷基)烷基和(杂环)烷基；R
36b
和R
36d
各自独立地选自氢，C1‑4烷基和卤素；R
37
选自任选取代的C1‑6烷基，杂环，杂烷基，(环烷基)烷基和(杂环)烷基；和R
38
选自氢和卤素。12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述Bcl
‑
2抑制剂或所述Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL抑制剂是选自表1A，1B，1C的化合物或其药学上可接受的盐。13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，所述Bcl
‑
2抑制剂是下式的化合物或其药学上可接受的盐：
14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中，所述MDM2抑制剂是具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：并且Bcl
‑
2抑制剂是下式的化合物或其药学上可接受的盐15.根据前...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟一帆，杨大俊，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：