四氢异喹啉类化合物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)所示的取代芳基类化合物或药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为PRMT5抑制剂的用途。及作为PRMT5抑制剂的用途。及作为PRMT5抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
四氢异喹啉类化合物
[0001]本申请要求2020年3月20日向国家知识产权局提交的，专利申请号为202010202567.2，专利技术名称为“四氢异喹啉类化合物”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0002]本申请涉及作为PRMT5抑制剂的四氢异喹啉类化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗PRMT5介导或相关性疾病中的用途。

技术介绍

[0003]表观遗传学改变是驱动和维持肿瘤恶性化表型的关键介质。DNA甲基化，组蛋白乙酰化和甲基化，非编码RNA，翻译后修饰的变化都是癌症发生的表观遗传驱动力，而与DNA序列的变化无关。精氨酸甲基化是一类重要的翻译后修饰，通过调节转录和转录后RNA处理影响细胞生长和增殖，凋亡，血管生成和转移。存在三种类型的甲基精氨酸，ω
‑
NG
‑
单甲基精氨酸(MMA)，ω
‑
NG，N
’
G
‑
不对称二甲基精氨酸(ADMA)和ω
‑
NG，N
’
G
‑
对称二甲基精氨酸(SDMA)。这种修饰是由蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)家族催化的，从S
‑
腺苷甲硫氨酸(AdoMet)把甲基转移到组蛋白和非组蛋白的精氨酸侧链。在人类基因组中注释了九个PRMT基因，基于产生的甲基精氨酸类型分为I型(PRMT1,2,3,4,6和8)，II型(PRMT5和PRMT9)，和III型酶(PRMT7)。PRMT5主要是II型酶，可催化精氨酸的对称二甲基化。PRMT5是在检测与Janus酪氨酸激酶(Jak2)相互作用蛋白的双杂交实验中被首次发现的。
[0004]PRMT5是一种通用的转录抑制因子，与其他转录因子形成复合物，包括BRG1和hBRM，Blimp1以及Snail。PRMT5通过对多种细胞质和细胞核中的底物的甲基化，包括组蛋白H4残基Arg3(H4R3)和H3残基Arg8(H3R8)而参与多种不同的细胞生物学过程。H4R3甲基化与转录抑制相关，而H3R8甲基化被视为即与转录激活又和转录抑制有关。PRMT5除了直接诱导抑制性组蛋白标记外，该酶在基因沉默中的作用还通过形成多抑制蛋白复合物来介导，包括NuRD组分，HDACs，MDB蛋白和DNA甲基转移酶。PRMT5通过与一些结合蛋白的相互作用进而影响其底物特异性。这种蛋白质复合物中的核心成分是MEP50。MEP50对于PRMT5的酶学活性是必须的。研究发现，PRMT5可以甲基化参与RNA剪接的蛋白，比如SmD3，可用于跟踪细胞生物PRMT5的化学活性。
[0005]PRMT5在肿瘤发生中起重要作用。研究发现PRMT5在多种肿瘤中的表达上调，包括淋巴瘤，肺癌，乳腺癌和结直肠癌。此外，PRMT5表达在套细胞淋巴瘤(MCL)病人样本中增高，而PRMT5敲除则可以抑制MCL细胞增殖，表明PRMT5在MCL中起重要作用。PRMT5过表达促进细胞增生，在黑色素瘤，乳腺癌和肺癌细胞系中，PRMT5敲除则可以抑制这些细胞的增殖。因此，PRMT5是癌症治疗的潜在靶点。
[0006]甲基硫腺苷磷酸化酶(MTAP)的丧失赋予了细胞对PRMT5及其结合蛋白WDR77的选择性依赖。MTAP由于与通常缺失的肿瘤抑制基因CDKN2A靠近而经常丢失。携带MTAP缺失的细胞的胞内甲硫基腺苷(MTA，被MTAP裂解的代谢物)浓度增加。此外，MTA特异性抑制PRMT5
的酶活性。与MTAP表达的细胞相比，MTA或PRMT5小分子抑制剂显著抑制MTAP缺失的癌细胞系的细胞活力。
[0007]因此，本领域需要开发能够抑制PRMT5的活性并治疗各种PRMT5相关疾病的小分子。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中，R1选自
[0011]R2、R3、R4、R5独立地选自H、卤素、CN或任选被R
a1
取代的以下基团：NH2、C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基或3
‑
10元杂环基；
[0012]m选自0、1、2、3或4；
[0013]p选自0、1或2；
[0014]W选自化学键或任选被R
a2
取代的CH2、任选被R
a2
取代的OCH2、任选被R
a2
取代的CH2CH2或任选被R
a2
取代的OCH2CH2；
[0015]L选自O、S、NR
12
或者化学键；
[0016]X选自CR
14
、N或化学键；
[0017]Y选自CR
14
、N、O、S或NR
13
；
[0018]当X选自CH或N时，Y选自CH或N；或者，当X选自化学键时，Y选自O、S或NR
13
；
[0019]R6选自H或任选被R
a3
取代的C1‑
C
10
烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
C
14
环烷基或3
‑
14元杂环基；
[0020]R7、R8、R9、R
10
独立地选自H、卤素、OH、CN或任选被R
a4
取代的NH2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、3
‑
10元杂环基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基氧基或3
‑
10元杂环基氧基，或者R7、R8以及它们所连接的碳原子共同形成C3‑
C6环烷基、C＝O或者C3‑
C6杂环烷基，或者R9、R
10
以及它们所连接的碳原子共同形成C3‑
C6环烷基、C＝O或者C3‑
C6杂环烷基；
[0021]R
11
、R
12
、R
13
、R
14
独立地选自H或任选被R
a5
取代的C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
10
环烷基或3
‑
10元杂环基；
[0022]R
a1
、R
a2
、R
a3
、R
a4
、R
a5
独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R
b
取代的下列基团：C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C1‑
C<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自R2、R3、R4、R5独立地选自H、卤素、CN或任选被R
a1
取代的以下基团：NH2、C1‑
C
10
烷基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基或3
‑
10元杂环基；m选自0、1、2、3或4；p选自0、1或2；W选自化学键或任选被R
a2
取代的CH2、任选被R
a2
取代的OCH2、任选被R
a2
取代的CH2CH2或任选被R
a2
取代的OCH2CH2；L选自O、S、NR
12
或者化学键；X选自CR
14
、N或化学键；Y选自CR
14
、N、O、S或NR
13
；当X选自CH或N时，Y选自CH或N；或者，当X选自化学键时，Y选自O、S或NR
13
；R6选自H或任选被R
a3
取代的C1‑
C
10
烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
C
14
环烷基或3
‑
14元杂环基；R7、R8、R9、R
10
独立地选自H、卤素、OH、CN或任选被R
a4
取代的NH2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、3
‑
10元杂环基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基氧基或3
‑
10元杂环基氧基，或者R7、R8以及它们所连接的碳原子共同形成C3‑
C6环烷基、C＝O或者C3‑
C6杂环烷基，或者R9、R
10
以及它们所连接的碳原子共同形成C3‑
C6环烷基、C＝O或者C3‑
C6杂环烷基；R
11
、R
12
、R
13
、R
14
独立地选自H或任选被R
a5
取代的C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
10
环烷基或3
‑
10元杂环基；R
a1
、R
a2
、R
a3
、R
a4
、R
a5
独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R
b
取代的下列基团：C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基氧基、3
‑
10元杂环基氧基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C6‑
C
10
芳基氧基或5
‑
10元杂芳基氧基；每一个R
b
选自F、Cl、Br、I、OH、CN、＝O、NO2或任选被R
c
取代的下列基团：NH2、SH、C1‑
C
10
烷基、C3‑
C
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、C1‑
C
10
烷氧基、C3‑
C
10
环烷基氧基、3
‑
10元杂环基氧基、C2‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘扬，刘磊，赵春艳，唐任宏，任晋生，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：