二芳基衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于化学医药领域，具体涉及二芳基衍生物及其制备方法和用途。本发明专利技术提供了一种二芳基衍生物及其制备方法和用途，其结构式如式Ⅰ所示。此外，本发明专利技术还提供了上述二芳基衍生物及其制备方法和用途。本发明专利技术化合物能够有效治疗肿瘤或/和皮肤疾病，可以用于制备治疗肿瘤或/和皮肤疾病的药物。瘤或/和皮肤疾病的药物。瘤或/和皮肤疾病的药物。瘤或/和皮肤疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
二芳基衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于化学医药领域，具体涉及二芳基衍生物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]Src是一种非受体蛋白酪氨酸激酶(PTK)，是第一个被鉴定的原癌基因，在过去的三十多年中受到了广泛的研究。Src在增殖、迁移和侵袭中的重要作用及其在多种肿瘤中的高表达，使其成为治疗剂开发的有希望的靶标。在临床治疗中，大多数Src激酶抑制剂都是ATP竞争性抑制剂。然而，由于酪氨酸激酶之间的高度同源性，会对其他酪氨酸激酶产生抑制作用，这些试剂可能具有意想不到的副作用。
[0003]微管是真核细胞中主要的细胞骨架成分之一，并且在有丝分裂过程中它们在维持细胞形状，蛋白质运输，信号传导和染色体分离中起关键作用，因此微管是癌症治疗的有效靶点。靶向微管的药物通过干扰微管动力学，该过程控制着微管组装和微管拆卸之间的平衡。已确定了这些药物的四个主要结合位点：taxane位点和laulimalide/peloruside A位点，均用于微管稳定剂，vinca位点和colchicine位点是微管去稳定剂。近年对秋水仙碱位点抑制剂的开发兴趣日益强烈，该类抑制剂在癌症治疗中可以抑制血管生成和治疗癌症的血管分裂。而且康维他汀家族秋水仙碱位点抑制剂正在为此目的通过临床试验。同样令人感兴趣的是秋水仙碱定点剂可能能够规避紫杉烷和长春花生物碱的临床使用中βIII
‑
微管蛋白过表达而产生的耐药性。
[0004]KX01(结构式)是Src和微管蛋白聚合双重靶标抑制剂。值得注意的是，KX01靶向Src蛋白中具有独特结构的激酶肽底物位点，具有避免多激酶小分子抑制剂可能表现出的意外副作用的潜力。KX01已进入光化性角化病临床三期和治疗骨转移性去势抵抗性前列腺癌(CSPC)临床二期。但是，由于缺乏抗肿瘤活性，CSPC的治疗已在II期提前结束。根据CSPC男性II期临床试验的结论报告，每天两次40mg的剂量下，药物体内暴露量不能达到微管蛋白聚合抑制所需的Cmax(≥142ng/mL)。与BRAF或EGFR突变体或BCR
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Abl融合蛋白不同，Src不是肿瘤发生的主要驱动因素，而是参与许多促进细胞分裂和存活的途径的参与者。此外，肿瘤中的Src突变体非常罕见。因此，抗Src单一疗法不可能有效地治疗癌症。我们认为，对KX01进行优化得到具有较高微管蛋白聚合抑制作用的优化化合物，实现所需微管蛋白聚合抑制作用的较高Cmax可能是较好的解决方案。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种具有Src激酶和微管蛋白聚合双靶点的二芳基衍生物。
[0006]本专利技术提供了一种式Ⅰ所示的二芳基衍生物或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，X为O或NH；m＝0～3；n＝0～3；
[0009]R1为取代或未取代的5～12元饱和杂环或所述杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～3个；所述5～12元饱和杂环的取代基为
‑
H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、
[0010]R3为C3～C8环烷基；
[0011]R4、R5独立的为C1～C8烷基、C3～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基取代的C1～C4烷基或卤素取代的C3～C8环烷基；
[0012]R2为取代或未取代的C5～C10芳基或取代或未取代的5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～3个；所述取代C5～C10芳基或5～10元杂芳基的取代基为
‑
H、卤素、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
CN、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或取代基结合形成含O饱和杂环；
[0013]所述二芳基衍生物不包括
[0014]作为本专利技术优选的方案，上述二芳基衍生物中，m＝1；n＝1～3。
[0015]作为本专利技术优选的方案，上述二芳基衍生物中，R1为取代或未取代的5～10元饱和杂环或所述杂原子为N或O，杂原子个数为1或2个；所述5～10元饱和杂环的取代基为
‑
H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、
[0016]优选的，R1为为R6～R
10
独立的为
‑
H、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；R
11
～R
15
独立的为
‑
H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰
基、
[0017]更优选的，R1为为R6～R
10
独立的为
‑
H、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；R
11
～R
15
独立的为
‑
H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、氰基、
[0018]进一步优选的，R1为为R6～R
10
独立的为
‑
H、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；R
11
～R
15
独立的为
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H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、氰基、
[0019]最优选的，R1为为R6～R
10
独立的为
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H、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；R
11
、R
12
、R
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、R
15
独立的为
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H；R
13
为
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H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、氰基、
[0020]作为本专利技术的优选方案，上述二芳基衍生物中，R3为C3～C6环烷基。优选的，R3为环丙烷。
[0021]作为本专利技术的优选方案，上述二芳基衍生物中，R4、R5独立的为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基或卤素取代的C3～C6环烷基。
[0022]优选的，R4、R5独立的为C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基或氟取代的C3～C6环烷基。
[0023]最优选的，R4、R5独立的为C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基、或氟取代的环丙基。
[0024]作为本专利技术的优选方案，上述二芳基衍生物中，R2为取代或未取代的C5～C6芳基或取代或未取代的5～6元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为N或O，杂原子个数为1或2个；所述取代C5～C6芳基或5～6元杂芳基的取代基为
‑
H、卤素、
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OH、
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NO2、
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CN、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或取代基结合形成含O饱和杂环。
[0025]优选的，R2为取代或未取代的苯基、所述取代苯基的取代基为
‑
H、卤素、
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OH、
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NO2、
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CN、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的二芳基衍生物或其药学上可接受的盐：其中，X为O或NH；m＝0～3；n＝0～3；R1为取代或未取代的5～12元饱和杂环或所述杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～3个；所述5～12元饱和杂环的取代基为
‑
H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、R3为C3～C8环烷基；R4、R5独立的为C1～C8烷基、C3～C8环烷基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基取代的C1～C4烷基或卤素取代的C3～C8环烷基；R2为取代或未取代的C5～C10芳基或取代或未取代的5～10元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，杂原子个数为1～3个；所述取代C5～C10芳基或5～10元杂芳基的取代基为
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H、卤素、
‑
OH、
‑
NO2、
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CN、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或取代基结合形成含O饱和杂环；所述二芳基衍生物不包括2.根据权利要求1所述的二芳基衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1为取代或未取代的5～10元饱和杂环或所述杂原子为N或O，杂原子个数为1或2个；所述5～10元饱和杂环的取代基为
‑
H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、优选的，R1为为R6～R
10
独立的为
‑
H、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；R
11
～R
15
独立的为
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H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、卤素、氰基、
更优选的，R1为为R6～R
10
独立的为
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H、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；R
11
～R
15
独立的为
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H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素、氰基、进一步优选的，R1为为R6～R
10
独立的为
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H、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；R
11
～R
15
独立的为
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H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、氰基、最优选的，R1为为R6～R
10
独立的为
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H、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；R
11
、R
12
、R
14
、R
15
独立的为
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H；R
13
为
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H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、氰基、3.根据权利要求1或2所述的二芳基衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R3为C3～C6环烷基；优选的，R3为环丙烷。4.根据权利要求1～3任一项所述的二芳基衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R4、R5独立的为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基或卤素取代的C3～C6环烷基；
优选的，R4、R5独立的为C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基、C3～C6环烷基取代的C1～C4烷基或氟取代的C3～C6环烷基；最优选的，R4、R5独立的为C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C1～C4烷氧基、或氟取代的环丙基。5.根据权利要求1～4任一项所述的二芳基衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2为取代或未取代的C5～C6芳基或取代或未取代的5～6元杂芳基；所述杂芳基的杂原子为N或O，杂原子个数为1或2个；所述取代C5～C6芳基或5～6元杂芳基的取代基为
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H、卤素、
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OH、
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NO2、
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CN、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或取代基结合形成含O饱和杂环；优选的，R2为取代或未取代的苯基、所述取代苯基的取代基为
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H、卤素、
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OH、
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NO2、
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CN、C1～C8烷基或C1～C8烷氧基；更优选的，R2为苯基或卤素取代的苯基、最优选的，R2为苯基或氟取代的苯基、6.根据权利要求1～5任一项所述的二芳基衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1为为R6～R
10
独立的为
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H、C1～C4烷基或C1～C4烷氧基；R
11
、R
12
、R
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独立的为
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H；R<...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈俐娟，
申请(专利权)人：成都赜灵生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：