噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术属于化学医药领域，提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术提供了一类噻吩[2,3

【技术实现步骤摘要】
噻吩[2,3
‑
d]嘧啶衍生物及其用途


[0001]本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一类噻吩[2,3
‑
d]嘧啶衍生物及其制备方法和在医药中的用途。

技术介绍

[0002]RIPK2(RIP2、RICK、CARDIAK、CARD3)为双特异性丝氨酸/苏氨酸及酪氨酸激酶，调节NOD1和NOD2介导的促炎信号，是自身免疫性和炎性疾病的新兴的治疗靶点。Nod2
‑
dependent regulation of innate and adaptive immunity in the intestinal tract(Science 2005,307,731
‑
734)中报道了核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)蛋白家族是重要的细胞内模式识别受体，NOD1和NOD2是该蛋白家族具有代表性的两个受体。Nod
‑
like proteins in inflammation and disease(J.Pathol.2008,214,136
‑
148)及Nod
‑
like proteins in immunity,inflammation and disease(Nat.Immunol.2006,7,1250
‑
1257)报道了RIPK2被激活后就会结合到NOD1或NOD2，并且主要起到分子支架的功能，激活NF
‑
κB和MAPK信号通路，进而招募下游的TAK1、IKKα、IKKβ、IKKξ等激酶，引起IL
‑
β、IL
‑
6、IL
‑
12、TNFα等免疫相关的信号因子的增加。
[0003]RIPK2依赖性的信号失调已经证实与自身免疫性疾病相关联。NOD2的基因突变患者容易诱发克罗恩病、Blau综合征、早发性结节病、皮炎、关节炎等。而NOD1的突变与哮喘、肠外炎性疾病有密切关系。因此，从药理上靶向NOD/RIPK2信号通路，通过直接抑制RIPK2的激酶活性减弱通过NOD1及NOD2刺激引发的通过细菌感应途径的促炎信号，减轻炎症反应及炎症造成的损伤，成为治疗自身免疫性和炎症性疾病很有前景的新的药物靶点。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供可以特异性阻断RIPK2依赖性促炎发信号的强效的、选择性的小分子RIPK2激酶活性抑制剂，为治疗自身炎症性疾病提供治疗益处。
[0005]本专利技术首先提供了式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、异构体、酯、酸、代谢物，或其前药，其结构如下：
[0006][0007]X、Y其中一个为S，另一个为N；
[0008]R1选自H、卤素；
[0009]R2选自
其中，Z、W独立地选自O、S、CR
13
R
14
；
[0010]R3～R
12
独立地选自H、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、R3～R
12
中，所述3～8元环烷基含有0～2个杂原子，杂原子为N、S、O；n＝0～1；
[0011]R3～R
12
中，所述取代的C1～C8烷基的取代基选自卤素、C2～C6烯基、3～8元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基；
[0012]R3～R
12
中，所述取代的3～8元环烷基的取代基选自卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、3～8元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基；
[0013]R
15
选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的C2～C8烯基；
[0014]R
15
中，所述取代的C1～C8烷基的取代基选自卤素、C2～C6烯基、3～8元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基；
[0015]R
15
中，所述取代的3～8元环烷基的取代基选自卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、3～8元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基；
[0016]R
15
中，所述取代的C2～C8烯基的取代基选自卤素、3～8元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基；
[0017]R
13
、R
14
独立地选自卤素、羟基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基，或者R
13
和R
14
成环为3～8元环氧基。
[0018]其中，上述化合物中，R1选自H、F。
[0019]其中，上述化合物中，R3～R
12
独立地选自H、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的3～6元环烷基；R3～R
12
中，所述3～6元环烷基含有0～1个杂原子，杂原子为N、S、O；R3～R
12
中，所述取代的C1～C6烷基的取代基选自卤素、C2～C4烯基、3～6元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基；R3～R
12
中，所述取代的3～6元环烷基的取代基选自卤素、C1～C4烷基、C2～C4烯基、3～6元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基。
[0020]优选的，上述化合物中，R3～R
12
独立地选自H、取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的5～6元环烷基；R3～R
12
中，所述5～6元环烷基含有0～1个杂原子，杂原子为N、S、O；R3～R
12
中，所述取代的C1～C4烷基的取代基选自F、C2烯基、环丙基、氟取代或未取代的6元芳基；R3～R
12
中，所述取代的5～6元环烷基的取代基选自F、C1～C4烷基、C2烯基、环丙基、氟取代或未取代的6～10元芳基。
[0021]其中，上述化合物中，R
15
选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的C2～C6烯基；R
15
中，所述取代的C1～C6烷基的取代基选自卤素、C2～C4烯基、3～6元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基；R
15
中，所述取代的3～6元环烷基的取代基选自卤素、C1～C4烷基、C2～C4烯基、3～6元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基；R
15
中，所述取代的C2～C6烯基的取代基选自卤素、3～6元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基。
[0022]优选的，上述化合物中，R
15
选自取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的3～6元环烷基、取代或未取代的C2～C4烯基；R
15
中，所述取代的C1～C4烷基的取代基选自F、C2烯基、3～6元环烷基、氟取代或未取代的6元芳基；R
15
中，所述取代的3～6元环烷基的取代基选
自F、C1～C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，结构如下：X、Y其中一个为S，另一个为N；R1选自H、卤素；R2选自选自其中，Z、W独立地选自O、S、CR
13
R
14
；R3～R
12
独立地选自H、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、R3～R
12
中，所述3～8元环烷基含有0～2个杂原子，杂原子为N、S、O；n＝0～1；R3～R
12
中，所述取代的C1～C8烷基的取代基选自卤素、C2～C6烯基、3～8元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基；R3～R
12
中，所述取代的3～8元环烷基的取代基选自卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、3～8元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基；R
15
选自取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的3～8元环烷基、取代或未取代的C2～C8烯基；R
15
中，所述取代的C1～C8烷基的取代基选自卤素、C2～C6烯基、3～8元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基；R
15
中，所述取代的3～8元环烷基的取代基选自卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、3～8元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基；R
15
中，所述取代的C2～C8烯基的取代基选自卤素、3～8元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基；R
13
、R
14
独立地选自卤素、羟基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基，或者R
13
和R
14
成环为3～8元环氧基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自H、F。3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R3～R
12
独立地选自H、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的3～6元环烷基；R3～R
12
中，所述3～6元环烷基含有0～1个杂原子，杂原子为N、S、O；R3～R
12
中，所述取代的C1～C6烷基的取代基选自卤素、C2～C4烯基、3～6元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基；R3～R
12
中，所述取代的3～6元环烷基的取代基选自卤素、C1～C4烷基、C2～C4烯基、3～6元环烷基、卤素取代或未取代的6～10元芳基；优选的，R3～R
12
独立地选自H、取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的5～6元环
烷基；R3～R
12
中，所述5～6元环烷基含有0～1个杂原子，杂原子为N、S、O；R3～R
12
中，所述取代的C1～C4烷基的取代基选自F、C2烯基、环丙基、氟取代或未取...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈俐娟，陈永，
申请(专利权)人：成都赜灵生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：