二氢噻吩并[2,3-e]吲唑类化合物、药物组合物及应用制造技术

本发明专利技术提供二氢噻吩并[2,3

【技术实现步骤摘要】
二氢噻吩并[2,3
‑
e]吲唑类化合物、药物组合物及应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及二氢噻吩并[2,3
‑
e]吲唑类化合物、药物组合物及应用。

技术介绍

[0002]冠状病毒属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒属，是一类具有囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒，是自然界广泛存在的一大类病毒。冠状病毒仅感染脊椎动物，与人和动物的多种疾病有关，可引起人和动物呼吸道、消化道和神经系统疾病。迄今为止，除新型冠状病毒(2019
‑
nCoV)外，共发现6种可感染人类的冠状病毒(HCoV
‑
229E、 HCoV
‑
OC43、SARS
‑
CoV、HCoV
‑
NL63、HCoV
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HKU1和MERS
‑
CoV)。其中，中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
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CoV)和严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS
‑
CoV)曾造成严重的社会影响。新型冠状病毒性肺炎疫情暴发以来已陆续有抗新冠药物获批，对于疫情的控制起到了积极效果。
[0003]3CL蛋白酶(3CLpro)是在病毒自身编码中剪切和加工RNA转录的功能性非结构蛋白的主要蛋白酶，其在冠状病毒属中高度保守，是抗冠状病毒的较好作用靶点。目前，已有美国辉瑞公司研制的3CL蛋白酶抑制剂Paxlovid 获得批准，实验结果显示具有较好的抗病毒效果，但由于其主药的拟肽结构在体内稳定性较差，需要利托那韦来减缓其代谢和分解，因此仍需研发效果更好的3CL蛋白酶抑制剂类抗冠状病毒药物。

技术实现思路

[0004]本专利技术解决的技术问题是提供二氢噻吩并[2,3
‑
e]吲唑类化合物、药物组合物及应用。
[0005]为了解决上述问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0006]本专利技术的一个方面提供二氢噻吩并[2,3
‑
e]吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如下式Ⅰ所示：
[0007][0008]其中，R1选自：烷基；含有杂原子的烷基；环烃基；芳香基取代的烷基或带有取代基团的芳基取代的烷基，所述取代基团选自烷氧基、烷基、环烃基、卤素、硝基、腈基、羟基或氨基；苯基或取代的苯基，取代基选自烷氧基、烷基、环烃基、卤素、硝基、腈基、羟基或氨基；
[0009]R2选自：烷基；烷氧基取代的烷基；
[0010]R3选自：苯基或取代的苯基，取代基选自烷氧基、烷基、环烃基、卤素、硝基、腈基、
羟基或氨基。
[0011]本专利技术所述的“药学上可接受的盐”是指本专利技术的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的。药学上可接受的无毒的盐包括但并不限于以下盐类：磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硼酸盐、重硫酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、特戊酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、丁磺酸盐、苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、葡萄糖酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、2
‑
羟基
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乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，2
‑
萘磺酸盐，烟酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，3
‑
苯基丙酸盐，苦味酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐等。
[0012]其中，含有杂原子的烷基指含有至少一个杂原子的烷基。
[0013]杂原子包括氧、氮、硫、磷、硅、卤素。其中，卤素包括F、Cl、Br、I。
[0014]优选地，R1中，所述含有杂原子的烷基选自：直链或支链烷杂基取代的烷基；杂环基取代的烷基。
[0015]本专利技术所述的烷杂基指烷基通过杂原子与烷基连接；杂环基指杂环基团通过杂原子与烷基连接。
[0016]进一步优选地，R1中，所述直链或支链烷杂基为直链或支链烷氧基；所述杂环基为氮杂环基。
[0017]进一步优选地，所述氮杂环基为五元或六元氮杂环基。
[0018]本专利技术R1、R2、R3中所述的烷基指饱和烃基，是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基；烷基优选为直链或支链的C1
‑
18烷基；烷基进一步优选直链或支链的C1
‑
8烷基。
[0019]本专利技术所述的烷氧基指O
‑
烷基，烷基如上定义；所述烷氧基中的烷基优选为C1
‑
10烷基；进一步优选为C1
‑
6烷基；烷氧基最优选为甲氧基或乙氧基。
[0020]本专利技术所述的环烃基指含有饱和或不饱和环状碳链结构的烃基；所述环烃基优选为饱和或不饱和的C3
‑
12环烃基；所述环烃基进一步优选为饱和或不饱和的C3
‑
6环烃基。
[0021]所述芳香基优选为含有6
‑
12个碳原子且具有单个环或多个稠环的单价芳香族碳环基团。
[0022]优选地，式Ⅰ中R2为烷基。
[0023]优选地，式Ⅰ中R2为甲基。
[0024]优选地，式Ⅰ中R3为苯基。
[0025]优选地，所述二氢噻吩并[2,3
‑
e]吲唑类化合物的结构式选自下式Ⅱ至式
Ⅵ
：
[0026][0027][0028]本专利技术的另一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述的二氢噻吩并[2,3
‑
e]吲唑类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
[0029]所述的药学上可接受的辅料包括赋形剂、稀释剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、甜味剂、芳香剂等，这些辅料对于本领域普通技术人员都是熟知的。在本专利技术药物组合物中还可任选含有其它活性化合物，以对某些具体疾病进行综合治疗。
[0030]所述药物组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液及无菌包装的粉针剂等剂型。通过使用本领域熟悉的方法可配制该组合物的各种剂型，以使该组合物施用后给患者提供速释、缓释或延迟释放的该活性成分。
[0031]本专利技术的再一方面提供一种上述的二氢噻吩并[2,3
‑
e]吲唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
[0032]S1.将2
‑
乙酰环己烷
‑
1，3
‑
二酮溶于溶剂中，冷却至0
‑
5℃，加入苯肼，于10
‑
30℃下反应2
‑
6h，然后分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.二氢噻吩并[2,3
‑
e]吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如下式Ⅰ所示：其中，R1选自：烷基；含有杂原子的烷基；环烃基；芳香基取代的烷基或带有取代基团的芳基取代的烷基，所述取代基团选自烷氧基、烷基、环烃基、卤素、硝基、腈基、羟基或氨基；苯基或取代的苯基，取代基选自烷氧基、烷基、环烃基、卤素、硝基、腈基、羟基或氨基；R2选自：烷基；烷氧基取代的烷基；R3选自：苯基或取代的苯基，取代基选自烷氧基、烷基、环烃基、卤素、硝基、腈基、羟基或氨基。2.根据权利要求1所述的二氢噻吩并[2,3
‑
e]吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1中，所述含有杂原子的烷基选自：直链或支链烷杂基取代的烷基；杂环基取代的烷基；R1、R2、R3中所述烷基为C1
‑
18烷基；所述烷氧基中的烷基为C1
‑
10烷基；所述环烃基为饱和或不饱和的C3
‑
12环烃基；所述芳香基为含有6
‑
12个碳原子且具有单个环或多个稠环的单价芳香族碳环基团。3.根据权利要求2所述的二氢噻吩并[2,3
‑
e]吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1中，所述直链或支链烷杂基为直链或支链烷氧基；所述杂环基为氮杂环基；R1、R2、R3中，所述烷基为C1
‑
8烷基；所述烷氧基为甲氧基或乙氧基；所述环烃基为饱和或不饱和的C3
‑
6环烃基。4.根据权利要求3所述的二氢噻吩并[2,3
‑
e]吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式Ⅰ中R2为甲基；R3为苯基。5.根据权利要求5所述的二氢噻吩并[2,3
‑
e]吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构式选自下式Ⅱ至式
Ⅵ
：
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求1
‑
5任一项所述的二氢噻吩并[2,3
‑
e]吲唑类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。7.一种如权利要求1
‑
5任一项所述的二氢噻吩并[2,3
‑
e]吲唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.将2
‑
乙酰环己烷

【专利技术属性】
技术研发人员：宋亚彬，王英杰，徐力昆，赵慧，贝祝春，王保刚，张东娜，王红，赵亮亮，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：