一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，公开了一类具有PD

【技术实现步骤摘要】
一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类具有PD
‑
1/PD
‑
L1抑制活性的联苯类衍生物，制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在治疗肿瘤中的用途。
技术背景
[0002]近几年来肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点，与直接针对肿瘤细胞的传统治疗手段不同，肿瘤免疫疗法是利用人体自身免疫系统对肿瘤细胞进行杀伤。免疫检查点通路的活化会抑制T细胞的激活，防止人体免疫系统的过度激活，维持正常机体的免疫耐受，避免自身免疫疾病的发生。肿瘤通过使自身和一些淋巴细胞过度激活免疫检查点通路导致肿瘤免疫逃逸的发生。在这些免疫检查点当中，PD
‑
1/PD
‑
L1的过度激活对于肿瘤的发展起着至关重要的作用。阻断PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用可以重新激活免疫系统，杀死肿瘤细胞，在临床黑色素瘤、结肠癌、非小细胞肺癌等肿瘤治疗中展示出较好的疗效(Clinical and Translational Oncology,2019,21:702
–
712；The Oncologist,2019,24(Suppl1):S31
‑
S41；Human Vaccines&Immunotherapeutics,2014,10(11):3111
‑
6；Journal of Medicinal Chemistry,2020,63(22):13825
–
13850)。
[0003]自2014年来，已有多种PD
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1或PD
‑
L1单抗药物经批准上市，并且这些单抗药物在多种肿瘤的临床治疗中取得了突破性进展。许多肿瘤患者的生存期显著延长，部分患者得到完全缓解。虽然单抗药物的临床效果显著，但由于单抗类药物的半衰期较长，且与靶点的结合时间久，因而会导致严重的免疫相关不良反应。单抗类药物的生产工艺复杂，价格昂贵且不便于储存运输，普通患者只能望“药”兴叹。与单克隆抗体相比，小分子药物的价格低廉、可口服给药、可跨越生物屏障、便于运输和储存、具有良好的膜通透性和非免疫原性等优势。目前还没有PD
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1/PD
‑
L1小分子抑制剂上市，因而开发PD
‑
1/PD
‑
L1小分子抑制剂具有重大的现实意义和潜在的应用前景。

技术实现思路

[0004]专利技术目的：针对上述现有技术中存在的技术问题，本专利技术提供了具有PD
‑
1/PD
‑
L1抑制活性的联苯类衍生物，其制备方法以及作为PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂的制药应用。
[0005]技术方案：本专利技术公开了一种如通式(I)所示的联苯类衍生物或其药学上可接受的盐：
[0006][0007]其中：
[0008]X、Y各自代表O、NH、S或CH2；m＝0、1或2；n＝1、2、3或4；p＝0或1；
[0009]A代表取代的苯基或芳杂环基，所述芳杂环基是含有1～3个O、N或S原子的五元或六元芳香环，所述的取代基是H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3、OCF3、C1‑
C3的烷基或C1‑
C3的烷氧基；
[0010]L代表
‑
CH2O
‑
、
‑
CH2NH
‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
NHCO
‑
、
‑
OCH2‑
、
‑
NH
‑
或
‑
CH＝CH
‑
；
[0011]R1和R2各自分别代表NR7R8，OR8或取代的C4‑
C6的氮杂环烷基；
[0012]其中R7代表氢或C1‑
C3的烷基；
[0013]R8代表取代的C1～C6的烷基，所述的取代基为OH、NH2、COOH、酰胺基、酯基、烷氧基，可以是单取代或多取代；
[0014]所述取代的C4‑
C6的氮杂环烷基为取代的四氢吡咯
‑1‑
基、取代的哌啶
‑1‑
基、取代的吗啉
‑1‑
基、取代的哌嗪
‑1‑
基或取代的氮杂环丁烷
‑1‑
基，其中所述的取代基为OH、NH2、COOH、酰胺基、酯基、烷氧基，可以是单取代或多取代；
[0015]R3和R4各自分别代表H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1‑
C3的烷基或环丙基；
[0016]R5代表H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3、OCF3、C1‑
C3的烷基或C1‑
C3的烷氧基；
[0017]R6代表H、C1‑
C3的烷基、C1‑
C3的卤代烷基、C3‑
C6的环烷基、取代的苯基或取代的芳杂环基，所述的芳杂环基是含有1～3个O、N或S原子的五元或六元芳香环，所述的取代基是H、F、Cl、Br、CN、酰胺基、磺酰胺基、甲磺酰基、三氟甲基。
[0018]其中，X和Y优选O；m优选1，n优选2或3，p优选1。
[0019]A优选1,4
‑
取代的1,2,3
‑
三氮唑环。
[0020]L优选
‑
CH2O
‑
。
[0021]R1和R2优选代表：优选代表：
[0022]R1和R2更优选代表
[0023]R3和R4优选代表
‑
CH3或Cl。
[0024]R5优选Cl。
[0025]R6优选代表
‑
H或(5
‑
氰基吡啶
‑3‑
基)。
[0026]本专利技术的化合物中，X和Y代表O；m＝1，p＝1；A代表1,4
‑
取代的1,2,3
‑
三氮唑环；L代表
‑
CH2O
‑
，即如下通式(II)：
[0027][0028]其中，n＝2或3；
[0029]R1和R2各自分别代表：OH、其中R8代表CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、甲酰基、乙酰基、环丙基等；R9和R
10
各自分别代表H、OH、COOH、CH2COOH、CH2NH2、CH2OH、CH2CH2OH、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、环丙基等；R
11
代表OH、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、CH3、OCH3、OCH2CH3、OC(CH3)3、OCH(CH3)2、、、R
12
代表CONH2、NHCOCH3、OH、CH2OH、CH2CH2OH、COO本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X、Y各自代表O、NH、S或CH2；m＝0、1或2；n＝1、2、3或4；p＝0或1；A代表取代的苯基或芳杂环基，所述芳杂环基是含有1～3个O、N或S原子的五元或六元芳香环，所述的取代基是H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3、OCF3、C1‑
C3的烷基或C1‑
C3的烷氧基；L代表
‑
CH2O
‑
、
‑
CH2NH
‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
NHCO
‑
、
‑
OCH2‑
、
‑
NH
‑
或
‑
CH＝CH
‑
；R1和R2各自分别代表NR7R8、OR8或取代的C4‑
C6的氮杂环烷基；其中R7代表H或C1‑
C3的烷基；R8代表取代的C1～C6的烷基，所述的取代基为OH、NH2、COOH、酰胺基、酯基、烷氧基，可以是单取代或多取代；所述取代的C4‑
C6的氮杂环烷基为取代的四氢吡咯
‑1‑
基、取代的哌啶
‑1‑
基、取代的吗啉
‑1‑
基、取代的哌嗪
‑1‑
基或取代的氮杂环丁烷
‑1‑
基，其中所述的取代基为OH、NH2、COOH、酰胺基、酯基、烷氧基，可以是单取代或多取代；R3和R4各自分别代表H、F、Cl、Br、CN、CF3、C1‑
C3的烷基或环丙基；R5代表H、F、Cl、Br、CN、NH2、OH、CF3、OCF3、C1‑
C3的烷基或C1‑
C3的烷氧基；R6代表H、C1‑
C3的烷基、C1‑
C3的卤代烷基、C3‑
C6的环烷基、取代的苯基或取代的芳杂环基，所述的芳杂环基是含有1～3个O、N或S原子的五元或六元芳香环，所述的取代基是H、F、Cl、Br、CN、酰胺基、磺酰胺基、甲磺酰基、三氟甲基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中X和Y代表O；m＝1，n＝2或3；p＝1；A代表1,4
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取代的1,2,3
‑
三氮唑环；L代表
‑
CH2O
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。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中R1和R2各自分别代表：OH、其中R8代表CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐云根，张宏波，朱启华，杜慧杰，夏宇，于春秋，黄诗卉，李慧，邹毅，
申请(专利权)人：西安新通药物研究股份有限公司，
类型：发明
国别省市：