胺基取代吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式I所示的胺基取代吡啶衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在制备治疗肿瘤疾病药物中的用途。该类化合物在制备治疗肿瘤疾病药物中的用途。该类化合物在制备治疗肿瘤疾病药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
胺基取代吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及式I所示的胺基取代吡啶衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗肿瘤疾病方面的用途。

技术介绍

[0002]最近几年，由于对酶和其它一些与疾病相关的生物分子的认识的提高，极大地促进了治疗疾病的新药的发现或发展，蛋白激酶就是一种广泛研究的重要的一类，它是一个大家族，与细胞内各种信号转导过程的控制有关。由于它们的结构和催化功能的保守性它们被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶都含有一个相似的250-300个氨基酸催化域。这些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，类脂等。一般，蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转移到一个与信号转导途径相关的蛋白受体来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分子开关调节靶蛋白的生物功能，最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在于多层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的下游。
[0003]Aurora激酶是一种新型的丝氨酸一苏氨酸蛋白激酶，参与调节有丝分裂中心体和微管的功能，从而影响细胞周期进程。目前已知人类细胞中存在3种结构和功能高度相关的Aurora激酶亚型：Aurora A、B和C。虽然它们的氨基酸序列和三维结构有很大的相似性，但在亚细胞的定位和功能上有很大的区别。Aurora A从有丝分裂的S期末至下一个分裂周期的G期开始定位于中心体周围和纺锤体的两端，影响中心体的分离和成熟以及两极纺锤体的形成过程，其过度表达可抑制细胞质的分裂，使细胞不能离开M期，从而导致中心体的扩增。Aurora B被称为“染色体过客蛋白”，定位于核心，在有丝分裂的前期至中期转移到着丝粒，进人有丝分裂后期以后逐渐定位于中心体直到胞质分裂完成。Aurora B具有调节动粒的功能，可调节染色体进行正确的定向排列和分离，并影响纺锤体检测功能和胞质分裂；在有丝分裂过程中，其可与另3种染色体过客蛋白INCENP、Survivin和Borealin形成四元复合物，该复合物的定位调节功能可使其准确定位于细胞内中心体和纺锤体上。目前对Aurora C的研究较少，近年有报告指出Aumra C也为染色体过客蛋白，在体外能直接与INCENP和Suvivin结合，在哺乳动物细胞中，Aurora-C-INCENP能使内源性组蛋白H3磷酸化。
[0004]Aurora激酶在人类肿瘤中往往过表达，在有丝分裂过程中发挥重要的功能，其异常表达能导致细胞转化成潜在的癌症。基于人类癌症的遗传异常越来越普遍，在细胞转化中维持染色体分离的完整性的蛋白质可能也扮演重要角色。Aurora A是一种关键的激酶编码基因，定位在20q13.2，该区在人类恶性肿瘤中普遍存在扩增，如结肠癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌以及食管癌等.Aurora B定位于染色体17q13.1，该区域在人类恶性肿瘤中没有典型扩增。然而，在许多人类癌症中，包括多形性恶性胶质瘤、恶性间皮细胞瘤和血液恶性肿瘤，均发现Aurora B的过表达。人们对Aurora C的致癌作用研究较少，一些研究发现Aurora C在
结肠癌、乳腺癌和前列腺癌中过表达。总之，Aurora激酶A、B、C在许多人类癌症中都过表达，且与染色体的不稳定性、致癌的转变、肿瘤增殖和化学抗性都有关，因此Aurora激酶可能成为抗癌药物发展中有前途的靶点之一。
[0005]myc基因是较早发现的一组癌基因,包括C-myc，N-myc，L-myc，分别定位于8号染色体，2号染色体和1号染色体。结构上由不编码蛋白质的第1外显子和编码蛋白质的第2、3外显子构成。myc基因首次在Burkitt淋巴瘤中发现，可通过染色体易位而活化，最常见的是通过8号染色体与14号染色体间易位，使得8号染色体上的myc基因或其相邻区域与14号染色体的免疫球蛋白重链融合而被活化。
[0006]myc基因还可以通过染色体2：8或8：22间易位与免疫球蛋白轻链序列融合而被活化。尽管不同肿瘤中影响myc基因的易位断裂点的具体位置可能有所不同，但染色体易位的共通之处是改变了myc基因正常的表达调控机制。除了染色体易位可破坏myc基因的表达调控之外，在某些肿瘤类型中myc基因还受DNA扩增的影响。myc基因在多种癌中有较高频率扩增。
[0007]研究人员最近发现了Aurora A、Aurora B激酶和MYC之间相互激活的分子机制。Aurora A和Aurora B激酶抑制剂都能诱导明显的MYC降解，抑制肿瘤细胞增殖，促进癌细胞死亡。这些发现为通过AURK抑制致癌性MYC的治疗靶向提供了依据。另外，现有证据显示，大部分肿瘤并非由单一信号传导通路所支配，针对多靶点进行抑制可能取得更大疗效。虽然许多专利技术对本领域作出了很大贡献，但为改进药物治疗效果，本领域仍在继续研究。

技术实现思路

[0008]本专利技术解决的技术问题是提供通式I所示的胺基取代吡啶衍生物及其可药用盐，其制备方法，药物组合物和用途。。
[0009][0010]为了解决本专利技术的技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0011]本专利技术技术方案的第一方面是提供了具有通式I所示的下列结构胺基取代吡啶衍生物及其可药用盐；
[0012][0013]式中：
[0014]R1选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、取代的C1-C6杂环基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；
[0015]R2选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、C5-C8芳环基、取代的C5-C8芳环基、C5-C8杂芳环基、取
代的C5-C8杂芳环基、C6-C12芳环烷基、取代的C6-C12芳环烷基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；
[0016]R1较优选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、取代的C1-C6杂环基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、C1-C6烷基、二甲氨基、二乙氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；
[0017]R2较优选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、C5-C8芳环基、取代的C5-C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物及其可药用盐；式中:R1选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、取代的C1-C6杂环基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；R2选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、C5-C8芳环基、取代的C5-C8芳环基、C5-C8杂芳环基、取代的C5-C8杂芳环基、C6-C12芳环烷基、取代的C6-C12芳环烷基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基。2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其特征在于，R1选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、取代的C1-C6杂环基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、C1-C6烷基、二甲氨基、二乙氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；R2选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、C5-C8芳环基、取代的C5-C8芳环基、C5-C8杂芳环基、取代的C5-C8杂芳环基、C6-C12芳环烷基、取代的C6-C12芳环烷基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、C1-C6烷基、二甲氨基、二乙氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基。3.根据权利要求2的化合物及其可药用盐，其特征在于，R1选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C1-C6环烷基、、取代的C1-C6杂环基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、二甲氨基、二乙氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；R2选自C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、C1-C6杂环烷基、取代的C1-C6杂环烷基、C5-C8芳环基、取代的C5-C8芳环基、C5-C8杂芳环基、取代的C5-C8杂芳环基、C6-C12芳环烷基、取代的C6-C12芳环烷基，其中取代基各自独立的选自：卤素、羟基、氨基、甲氨基、甲氧基，氰基、氨甲酰基、氨甲酰亚甲基、甲酰基、羟甲酰基、二甲氨基、二乙氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基。4.根据权利要求1-3任一项的化合物及其可药用盐，所述的C1-C6烷基各自独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基；所述的C3-C6环烷基各
自独立的选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C1-C6杂环基独立的选自氮丙啶基、乙烯亚胺基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯志强，张蕾磊，张莉婧，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：