γ-羧基选择性活化叶酸的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种γ-羧基选择性活化叶酸的制备方法，所述方法为，通过在DMSO或DMF类溶剂中，化合物(I)与叶酸在缩合剂下进行缩合反应得到化合物(II)，本发明专利技术的有益效果体现在：本发明专利技术的方法后期处理无需柱层析等繁琐工艺、产品收率高达85％、纯度高达98％以上，不产生影响后续反应的关键杂质，便于工业生产。便于工业生产。

【技术实现步骤摘要】
γ-羧基选择性活化叶酸的制备方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种γ-羧基选择性活化叶酸的制备方法。

技术介绍

[0002]叶酸由于其分子量小、无免疫原性和稳定性好，有利于与其他基团形成化学键。叶酸对细胞表面上表达的叶酸受体具有高亲和性。细胞通过叶酸受体和叶酸的结合来实现对叶酸的摄取。虽然叶酸受体在大部分正常细胞中的表达水平非常低，但是在大量癌细胞中以高水平表达以满足在低叶酸条件下快速分裂细胞对叶酸的较高需求。叶酸受体(folate receptor，FR)是一种糖基磷脂酰肌醇偶联蛋白。其中FRα受体在正常组织中如脉络丛、胎盘组织及近端肾小管、膀胱上皮细胞等也可见低中度表达，而卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、肝癌、鼻咽癌等肿瘤细胞表面FRα受体数量均高水平表达。叶酸受体与叶酸及其衍生物亲和性远远超过正常细胞，更重要的是，卵巢癌肿瘤细胞表面FR的表达密度随肿瘤进展及恶性度增加而升高。因此叶酸可以作为一种靶向配体引导药物进入肿瘤细胞中。叶酸和药物的偶联体可作为一种靶向药物。而γ羧基选择性活化的叶酸是合成叶酸偶联体的关键中间体。如何高效的制得γ羧基选择性活化的叶酸成为现在急需解决的一个问题。

技术实现思路

[0003]为了解决现有技术的不足，本专利技术提供了一种γ-羧基选择性活化叶酸的制备方法。
[0004]本专利技术通过以下技术手段实现：
[0005]γ-羧基选择性活化叶酸的制备方法，所述方法通过在DMSO或DMF类溶剂中，化合物(I)与叶酸在缩合剂下进行缩合反应得到化合物(II)，其中所述化合物(I)和化合物(II)的结构式如下所示：
[0006][0007]优选地，所述的γ-羧基选择性活化叶酸的制备方法，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺。
[0008]优选地，所述的γ-羧基选择性活化叶酸的制备方法，包括如下步骤，
[0009]S1、在惰性气体保护下的三口瓶中，加入叶酸，DMSO，搅拌均匀；
[0010]S2、在S1中加入化合物I、DCC，室温条件下避光搅拌10-24小时，过滤去除DCU，将滤液加入乙酸乙酯、丙酮、去离子水混合液中，搅拌均匀，分相；
[0011]S3、有机相用乙酸乙酯丙酮混合液萃取；
[0012]S4、合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空下蒸发溶剂，搅拌出晶，降温、过滤，用冷乙酸乙酯冲洗滤饼。
[0013]S5、滤饼在避光下真空干燥去除有机溶剂，得到黄色固体为化合物II。
[0014]优选地，所述S2中，在S1中加入化合物I、DCC，室温条件下避光搅拌12小时。
[0015]优选地，有机相用乙酸乙酯丙酮混合液萃取一次。
[0016]优选地，所述S4中降温至4-6℃。
[0017]本专利技术的有益效果体现在：本专利技术的方法后期处理无需柱层析等繁琐工艺、产品收率高达85％、纯度高达98％以上，不产生影响后续反应的关键杂质，便于工业生产。
具体实施方式
[0018]本专利技术提供了一种γ-羧基选择性活化叶酸的制备方法，以下结合具体实施例阐
述：
[0019]于惰性气体保护下的500mL三口瓶中，加入22.2g，50mmol的叶酸，
[0020]200mL DMSO，搅拌均匀，再加入19.5g，55mmol化合物I、11.3g，55mmol的DCC，室温条件下避光搅拌12小时，过滤去除DCU，滤液加入300mL乙酸乙酯、50mL丙酮、300mL去离子水混合液中，搅拌均匀，分相。有机相再用100mL乙酸乙酯20mL丙酮混合液萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液真空下蒸发溶剂至约150mL，搅拌出晶，降温至5℃，过滤，用100mL冷乙酸乙酯冲洗滤饼。滤饼真空干燥(避光)去除有机溶剂，得到黄色固体为化合物II 35.5g，收率85％，HPLC纯度98.3％，杂质A：α-羧基选择性活化叶酸及杂质B：双羧基活化叶酸均未检出。
[0021]本专利技术中涉及的英文缩写所表示的含义为：
[0022]DMSO：二甲基亚砜；DCC：二环己基碳二亚胺；DCU：N,N-二氯氨基甲酸乙酯；
[0023]综上所述，本专利技术的γ-羧基选择性活化叶酸的制备方法，后期处理无需柱层析等繁琐工艺、产品收率高达85％、纯度高达98％以上，不产生影响后续反应的关键杂质，便于工业生产。
[0024]以上实施例仅用以说明本专利技术的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本专利技术进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本专利技术的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本专利技术技术方案的精神和范围。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.γ-羧基选择性活化叶酸的制备方法，其特征在于，所述方法为，通过在DMSO或DMF类溶剂中，化合物(I)与叶酸在缩合剂下进行缩合反应得到化合物(II)，其中所述化合物(I)和化合物(II)的结构式如下所示：2.如权利要求1所述的γ-羧基选择性活化叶酸的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺。3.如权利要求1所述的γ-羧基选择性活化叶酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，S1、在惰性气体保护下的三口瓶中，加入叶酸，DMSO，搅拌均匀；S2、在S1中加入化合物I、DCC，室温条件下避光搅拌10-24小时，过滤去除DCU，将滤液加入乙酸乙酯、丙酮、去离子水混合液中，搅...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄保华，许磊，胡新礼，戴建，
申请(专利权)人：苏州宜百奥生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：