没食子酸丙酯增效抗猪链球菌抗生素的新用途制造技术

本发明专利技术涉及没食子酸丙酯增效抗猪链球菌抗生素的新用途，为此，本发明专利技术提供一种抗猪链球菌的药物组合，所述组合为没食子酸盐和抗猪链球菌抗生素的组合，其中，所述的没食子酸盐优选为没食子酸丙酯，所述的抗猪链球菌抗生素，优选氨基糖苷类抗生素，更优选为庆大霉素，本发明专利技术通过试验验证，没食子酸盐和抗猪链球菌抗生素两者合用具有良好的协同增效作用，能有效清除生物被膜内的猪链球菌，本发明专利技术进一步发现，将没食子酸丙酯和庆大霉素联合应用时，具有优良的协同作用。有优良的协同作用。有优良的协同作用。

【技术实现步骤摘要】
没食子酸丙酯增效抗猪链球菌抗生素的新用途


[0001]本专利技术涉及一种抗猪链球菌的药物组合物，属于动物细菌病的防治领域。

技术介绍

[0002]猪链球菌(Streptococcus Suis，SS)是一种猪常见的恶性细菌病，会引起断奶仔猪关节炎、脑膜炎和猝死。SS也可引起人畜共患病，造成人的脑膜炎、败血症、心内膜炎甚至猝死。临床猪链球菌感染常用抗猪链球菌抗生素，如β
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内酰胺类、磺胺类，氨基糖苷类等抗菌药物进行治疗。但就目前畜牧兽医临床细菌性感染的具体情况来看，当前的疾病发生不再是由单一的细菌引起，多是混合感染导致的复杂的病理变化，且随着细菌耐药性的严重，针对链球菌引起的原发及混合感染，兽医临床面临着抗生素敏感性降低，且无新药可用的境况。因此除了合理使用抗菌药物及寻找新型抗菌药物的应对策略以外，通过联合用药来恢复已有抗菌药物对细菌的抗菌活性是另一项重要应对策略。
[0003]链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取的抗菌素。属于氨基糖甙碱性化合物，链霉素的反复使用，细菌极易产生耐药性，且一旦产生，停药后不易恢复。因此，临床上常采用联合用药，以减少或延缓耐药性的产生。
[0004]庆大霉素(Gentamicin，正泰霉素(gentamycin))系从放线菌科单孢子属发酵培养液中提得的抗菌化合物，是常用的氨基糖苷类抗生素，主要用于治疗细菌感染，尤其是革兰氏阴性菌引起的感染。庆大霉素常规的用法用量为肌内注射：一次量，家畜2
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4mg/kg，犬、猫3
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5mg/kg，家禽5
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7.5mg/kg。每日2次，连用2
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3天；静脉滴注(严重感染)：用量同肌内注射。内服：一次量，驹、犊、羔羊、仔猪5
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10mg/kg。每日2次，连用2
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3天。(陈杖榴.兽医药理学[M].中国农业出版社，2009.)。没食子酸(Gallic acid)亦称五倍子酸或棓酸，是一种有机酸，可见于五倍子、漆树、茶等植物中。具有抗菌抗病毒作用：体外对金黄色葡萄球菌、八叠球菌、α
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型链球菌、奈瑟氏球菌、绿脓杆菌、弗氏痢疾杆菌、伤寒杆菌Hd、副伤寒杆菌A等有抑制作用，其抑菌浓度为5mg/ml。体外，在3％的浓度下对17种真菌有抑菌作用，对流感病毒亦有一定抑制作用。
[0005]以没食子酸为原料可以合成没食子酸酯类化合物，没食子酸的烷基酯根据烷基碳原子个数可分为低级酯(如甲酯、乙酯、丙酯等)和高级酯(如辛酯、月桂酯、十八碳醇酯等)，这些酯类化合物都是性能优良的食品抗氧化剂。或用于制造噻嗪染料、恶嗪染料、药物等。
[0006]没食子酸丙酯(Propyl Gallate，PG)是没食子酸的衍生物，是食品和农业组织(FAO)/世界卫生组织(WHO)两大组织认可合成食品抗氧化剂之一，它具有杀菌、抑菌、防腐作用(李敢.没食子酸丙酯的合成研究进展[J].现代盐化工，2016，000(001):25
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26.)。没食子酸丙酯LD50为862.2982mg/kg，大鼠皮下注射致死量为4g/kg(刘宁.抗氧化纤维素酯的制备及其性能研究.东北林业大学，2009.)。
[0007]没食子酸丙酯可以口服，也可以其他方式给药。通过对口服30mg/kg的没食子酸丙酯在大鼠体内生物利用度的考察，发现在人工胃、肠液中没食子酸丙酯稳定。但没食子酸丙酯在小鼠肝微粒体液中代谢明显，肝脏的首过效应会造成药物口服生物利用度低，得出其
生物利用度(F)为1.0386(梁静，徐风，尚明英，等.赤芍化学成分没食子酸丙酯在大鼠体内的代谢研究[J].中国中药杂志，2013(22):3970
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3976.)。

技术实现思路

[0008]链霉素和庆大霉素常各自单独使用，可以治疗猪链球菌感染，但如何提高疗效需要进一步研究。
[0009]本专利技术通过联合用药提高了链霉素和庆大霉素的药效。
[0010]没食子酸及其盐具有良好的抑菌效果，但是其对于兽医临床的研究还比较少。
[0011]本专利技术对没食子酸盐进行了研究，将其用于猪链球菌感染。
[0012]本专利技术筛选到了抑菌效果最佳的烷基酯盐，之后再将抑制效果较好的没食子酸烷基酯盐与氨基糖苷类抗生素联用，比较没食子酸盐与抗生素联用对猪链球菌的联合作用，以得到能够提高抗生素的敏感性、减少抗生素用量的没食子酸盐与抗生素协同增效的组合。并且验证该组合能通过消除猪链球菌的生物被膜从而有效杀灭包被在生物被膜内的猪链球菌。
[0013]本专利技术的技术方案如下：
[0014]一种抗猪链球菌的药物组合，所述组合包括没食子酸盐和抗猪链球菌抗生素。
[0015]本专利技术所述的药物组合，其中所述的没食子酸盐选自：没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸丁酯，没食子酸辛酯或没食子酸正十二酯；所述抗猪链球菌抗生素为氨基糖苷类抗生素。
[0016]本专利技术所述的药物组合，优选的所述的没食子酸盐是没食子酸丙酯，所述的氨基糖苷类抗生素选自链霉素和庆大霉素，优选庆大霉素。
[0017]本专利技术所述的药物组合，特别优选的，是没食子酸丙酯和庆大霉素的组合，两者的重量比例为10
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20:1。更优选的，两者的重量比例为14
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20:1。最优选的，两者的重量比例为16:1。在具有疗效的情况下，没食子酸丙酯用量是庆大霉素的16倍，这样服用可以起到协同增效的作用。
[0018]本专利技术所述的药物组合，所述组合，包括没食子酸丙酯和庆大霉素混合在一起制成药物组合物，使用时同时应用，或者没食子酸丙酯和庆大霉素分别制成药物组合物，使用时联合使用。其中，所述没食子酸丙酯和庆大霉素混合在一起制成的药物组合物中，还可以包括其他成分，所述两者分别制成药物组合物，使用时联合使用，还可以包括联合使用其他成分。
[0019]本专利技术所述的药物组合物，为药物制剂形式，选自口服制剂和非口服制剂，其中非口服制剂包括注射剂。
[0020]本专利技术以猪链球菌为研究目标，将没食子酸丙酯和庆大霉素联用，发现其具有消除猪链球菌被膜形成的作用，且具有协同增效作用。
[0021]为此，本专利技术进一步提供没食子酸丙酯的应用，所述应用在于，其与庆大霉素联合可以使抗猪链球菌最小抑菌浓度明显降低。所述联合，其中没食子酸丙酯和庆大霉素的重量比例为10
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20:1。
[0022]所述没食子酸丙酯的应用在于，没食子酸丙酯具有增加庆大霉素抗猪链球菌的作用。其中没食子酸丙酯和庆大霉素的重量比例为10
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20:1时，两者具有协同作用。本专利技术通
过试验发现，将没食子酸丙酯和庆大霉素抗生素按照16:1的重量比例组成得到的复方药物具有最佳的治疗效果，且消除猪链球菌被膜形成的作用最强。本专利技术发现，没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯和没食子酸丁酯均可以作为庆大霉素抗猪链球菌的增效剂的候选药物。优选的没食子酸丙酯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗猪链球菌的药物组合，所述组合包括没食子酸盐和抗猪链球菌抗生素。2.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述的没食子酸盐选自：没食子酸甲酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸丁酯，没食子酸辛酯或没食子酸正十二酯；所述抗猪链球菌抗生素为氨基糖苷类抗生素。3.根据权利要求2所述的药物组合，其特征在于：所述的没食子酸盐是没食子酸丙酯，所述的氨基糖苷类抗生素是庆大霉素，所述组合中，没食子酸丙酯和庆大霉素的重量比例为10
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20:1。4.根据权利要求3所述的药物组合，其特征在于：所述组合中，没食子酸丙酯和庆大霉素的重量比例为14
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20:1。5.根据权利要求4所述的药物组合，其特征在于：所述组合中，没食子酸丙酯和庆大霉素的重量比例为16:1。6.根据权利要求1所述的药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝智慧，高琛，陈宇薇，王苹苹，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：