一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明专利技术提供的sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物，所述sEH抑制剂具有式I所示的结构。本发明专利技术提供的sEH抑制剂可以稳定具有广泛生理活性的内源性物质环氧脂肪酸，对人重组sEH具有很强的抑制作用，能够通过调节多种促炎性细胞因子的生成、减轻内质网应激、预防或逆转内皮功能紊乱、稳定线粒体功能多种作用机制来显著缓解神经病理性疼痛，还可以有效避免靶点相关的不良反应。而且，本发明专利技术提供的sEH抑制剂结构中不含游离的羧基，可以避免口服给药导致的胃肠道刺激等不良反应，不良反应小，生物利用度高，镇痛效果优异且给药剂量小。镇痛效果优异且给药剂量小。镇痛效果优异且给药剂量小。

【技术实现步骤摘要】
一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]可溶性环氧化物水解酶(sEH)在哺乳动物组织中广泛存在，尤其是肝脏、肾脏、肺、肠道和血管中的表达较高。sEH抑制剂可以稳定具有广泛生理活性的内源性物质环氧脂肪酸(EETs)，EETs是一类具有强大生物活性的内生性脂质环氧化合物，作为内皮衍生的超级化因子的主要成分，具有抗炎、镇痛、抗凋亡、抗纤维化、抗缺血的作用，同时显示出对心、肺、肾和大脑等器官的保护作用。因而，sEH抑制剂受到广泛关注。
[0003]目前，sEH抑制剂的中心药效基团包括但酰胺、氨基甲酸酯和脲。sEH抑制剂在靶标酶上的滞留时间(t
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)是影响体内功效的最重要参数之一，具有长滞留时间的抑制剂对靶标酶的作用时间长，在体内转化的功效长。然而，上述sEH抑制剂的滞留时间短，体内功效不佳。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种sEH抑制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物，所述sEH抑制剂具有式Ⅰ所示结构：所述药学上可接受的组合物中的组合物包括氘代物和水合物中的一种或几种。2.权利要求1所述sEH抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述化合物Ⅱ、氯代试剂、催化剂和可溶化合物Ⅱ溶剂混合后进行氯代反应，得到酰氯中间体；将所述酰氯中间体、氨溶液、冰和可溶酰氯中间体溶液混合，进行酰化反应，得到具有式I所示结构的sEH抑制剂；3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ、氯代试剂和氨溶液中的氨的摩尔比为1：1.05～2：5～20。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述氯代反应的温度为0～80℃，时间为0.5～6h；所述酰化反应的温度为
‑
10～0℃，时间为2～10h。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ的制备方法包括以下步骤：(1)将化合物1、(S)
‑
哌啶
‑3‑
甲酸乙酯、有机碱和可溶化合物1溶剂混合后进行酰化反应，得到化合物2；(2)将所述化合物2、金属还原剂、酸性试剂和可溶化合物2溶剂混合后进行还原反应，得到化合物3；(3)将所述化合物3、固体光气、有机碱和可溶化合物3溶剂混合后进行亲核取代
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消除反应得到异氰酸酯中间体溶液；将所述异氰酸酯中间体溶液、美金刚和可溶美金刚溶剂混合后进行亲核取代反应，得到化合物4；(4)将所述化合物4进行水解，得到化...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国良，杜芳瑜，刘中博，曹若琳，陈露，傅扬，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：