一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明专利技术提供的sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物，所述sEH抑制剂具有式I所示的结构。本发明专利技术提供的sEH抑制剂可以稳定具有广泛生理活性的内源性物质环氧脂肪酸，对人重组sEH具有很强的抑制作用，能够通过调节多种促炎性细胞因子的生成、减轻内质网应激、预防或逆转内皮功能紊乱、稳定线粒体功能多种作用机制来显著缓解神经病理性疼痛，还可以有效避免靶点相关的不良反应。而且，本发明专利技术提供的sEH抑制剂结构中不含游离的羧基，可以避免口服给药导致的胃肠道刺激等不良反应，不良反应小，生物利用度高，镇痛效果优异且给药剂量小。镇痛效果优异且给药剂量小。镇痛效果优异且给药剂量小。

【技术实现步骤摘要】
一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]可溶性环氧化物水解酶(sEH)在哺乳动物组织中广泛存在，尤其是肝脏、肾脏、肺、肠道和血管中的表达较高。sEH抑制剂可以稳定具有广泛生理活性的内源性物质环氧脂肪酸(EETs)，EETs是一类具有强大生物活性的内生性脂质环氧化合物，作为内皮衍生的超级化因子的主要成分，具有抗炎、镇痛、抗凋亡、抗纤维化、抗缺血的作用，同时显示出对心、肺、肾和大脑等器官的保护作用。因而，sEH抑制剂受到广泛关注。
[0003]目前，sEH抑制剂的中心药效基团包括但酰胺、氨基甲酸酯和脲。sEH抑制剂在靶标酶上的滞留时间(t
1/2
)是影响体内功效的最重要参数之一，具有长滞留时间的抑制剂对靶标酶的作用时间长，在体内转化的功效长。然而，上述sEH抑制剂的滞留时间短，体内功效不佳。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物及其制备方法和应用，本专利技术提供的sEH抑制剂在体内滞留时间长，含sEH抑制剂的药物对于sET介导的疾病的治疗效果优异。
[0005]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0006]本专利技术提供了一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物，所述sEH抑制剂具有式Ⅰ所示结构：
[0007][0008]所述药学上可接受的组合物中的组合物包括氘代物和水合物中的一种或几种。
[0009]本专利技术提供了上述技术方案所述sEH抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0010]将所述化合物Ⅱ、氯代试剂、催化剂和可溶化合物Ⅱ溶剂混合后进行氯代反应，得到酰氯中间体；将所述酰氯中间体、氨溶液、冰和可溶酰氯中间体溶液混合，进行酰化反应，得到具有式I所示结构的sEH抑制剂；
[0011][0012]优选的，所述化合物Ⅱ、氯代试剂和氨溶液中的氨的摩尔比为1：1.05～2：5～20。
[0013]优选的，所述氯代反应的温度为0～80℃，时间为0.5～6h；
[0014]所述酰化反应的温度为
‑
10～0℃，时间为2～10h。
[0015]优选的，所述化合物Ⅱ的制备方法包括以下步骤：
[0016](1)将化合物1、(S)
‑
哌啶
‑3‑
甲酸乙酯、有机碱和可溶化合物1溶剂混合后进行酰化反应，得到化合物2；
[0017](2)将所述化合物2、金属还原剂、酸性试剂和可溶化合物2溶剂混合后进行还原反应，得到化合物3；
[0018](3)将所述化合物3、固体光气、有机碱和可溶化合物3溶剂混合后进行亲核取代
‑
消除反应得到异氰酸酯中间体溶液；将所述异氰酸酯中间体溶液、美金刚和可溶美金刚溶剂混合后进行亲核取代反应，得到化合物4；
[0019](4)将所述化合物4进行水解，得到化合物Ⅱ；
[0020][0021]优选的，步骤(1)中，所述化合物1和(S)
‑
哌啶
‑3‑
甲酸乙酯的摩尔比为1：1～1.5；所述酰化反应的温度为0～40℃，时间为0.1～6h；
[0022]步骤(2)中，所述金属还原剂包括铁和/或锌；所述化合物2和金属还原剂的摩尔比为1：3.3～5；所述还原反应的温度为50～100℃，时间为0.1～6h；
[0023]步骤(3)中，所述化合物3、固体光气和美金刚的摩尔比为1：0.34～1：1～1.5；所述亲核取代
‑
消除反应的温度为
‑
10～30℃，时间为0.5～4h；所述亲核取代反应的温度为
‑
10～30℃，时间为0.5～4h。
[0024]本专利技术提供了上述技术方案所述的sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物或上述技术方案所述制备方法制备的sEH抑制剂在制备治疗sEH介导疾病的药物中的应用。
[0025]优选的，所述sEH介导疾病包括疼痛、炎症、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病或肾病。
[0026]优选的，所述疼痛包括神经性疼痛、炎性疼痛或癌性疼痛；
[0027]所述炎症包括脓毒症、神经炎症、炎症性肠病、慢性消化性溃疡或关节炎；
[0028]所述心血管疾病包括高血压、心肌病、中风或动脉粥样硬化；
[0029]所述神经退行性疾病包括帕金森综合征、阿尔兹海默病、亨廷顿病或肌萎缩性侧索硬化症；
[0030]所述代谢性疾病包括糖尿病或痛风。
[0031]本专利技术提供了一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物，所述sEH抑制剂具有式I所示的结构，化学名称为(S)
‑1‑
(4
‑
{3
‑
[(1r,3R,5S,7S)
‑
3,5
‑
二甲基金刚烷
‑1‑
基]脲基}
‑
3
‑
氟苯甲酰基)哌啶
‑3‑
甲酰胺。阿片类阵痛药物不仅可以与外周神经阿片受体相结合，又可以与位于人体内脊髓背角胶状质(第二层)感觉神经元内的阿片受体相结合，同时还可以抑制P物质的释放，从而有效阻止疼痛的感觉传入大脑内；阿片类物质还可以作用于人体的大脑和脑干等组织当中的疼痛中枢系统，从而发挥较强的下行性疼痛抑制作用。非甾体抗炎药主要是通过抑制环氧化酶，减少炎性介质前列腺素的生成，产生抗炎、镇痛、解热的作用。离子通道在痛觉产生和疼痛处理中起着关键性作用，是调节神经病理性疼痛的主要靶点，抗癫痫药主要作用于离子通道，降低神经元兴奋性，增加膜稳定性进而调节神经元的过度放电，从而降低痛感。而本专利技术提供的sEH抑制剂可以稳定具有广泛生理活性的内源性物质环氧脂肪酸(EETs)，对人重组sEH具有很强的抑制作用，能够通过调节多种促炎性细胞因子的生成、减轻内质网应激、预防或逆转内皮功能紊乱、稳定线粒体功能多种作用机制来显著缓解神经病理性疼痛，作用机制与阿片类镇痛药、非甾体抗炎药、抗癫痫药等完全不同；本专利技术提供的sEH抑制剂可以有效避免靶点相关的不良反应。而且，本专利技术提供的sEH抑制剂结构中不含游离的羧基，可以避免口服给药导致的胃肠道刺激等不良反应；而且，本专利技术提供的具有式I所示的sEH抑制结构中含有氟原子可以提高化合物的代谢稳定性；此外，美金刚结构中的3,5
‑
二甲基可以增强与sEH的结合，代谢稳定性优于金刚烷结构，综上分析式I所示的结构在体内滞留时间较长。
[0032]如实施例结果所示，本专利技术提供的sEH抑制剂对重组人源sEH的半数抑制浓度为纳摩尔水平；在人和大鼠肝微粒体中的半衰期(t
1/2
)分别为174min和120min，体内滞留时间长；在小鼠口服给药6g/kg后没有显示出任何毒性和不良反应；经静脉注射给予SD大鼠10mg/kg的sEH抑制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种sEH抑制剂或其药学上可接受的组合物，所述sEH抑制剂具有式Ⅰ所示结构：所述药学上可接受的组合物中的组合物包括氘代物和水合物中的一种或几种。2.权利要求1所述sEH抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述化合物Ⅱ、氯代试剂、催化剂和可溶化合物Ⅱ溶剂混合后进行氯代反应，得到酰氯中间体；将所述酰氯中间体、氨溶液、冰和可溶酰氯中间体溶液混合，进行酰化反应，得到具有式I所示结构的sEH抑制剂；3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ、氯代试剂和氨溶液中的氨的摩尔比为1：1.05～2：5～20。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述氯代反应的温度为0～80℃，时间为0.5～6h；所述酰化反应的温度为
‑
10～0℃，时间为2～10h。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ的制备方法包括以下步骤：(1)将化合物1、(S)
‑
哌啶
‑3‑
甲酸乙酯、有机碱和可溶化合物1溶剂混合后进行酰化反应，得到化合物2；(2)将所述化合物2、金属还原剂、酸性试剂和可溶化合物2溶剂混合后进行还原反应，得到化合物3；(3)将所述化合物3、固体光气、有机碱和可溶化合物3溶剂混合后进行亲核取代
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消除反应得到异氰酸酯中间体溶液；将所述异氰酸酯中间体溶液、美金刚和可溶美金刚溶剂混合后进行亲核取代反应，得到化合物4；(4)将所述化合物4进行水解，得到化...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈国良，杜芳瑜，刘中博，曹若琳，陈露，傅扬，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：