制备C5aR拮抗剂的方法和中间体技术

本发明专利技术公开用于制备选定C5aR拮抗剂化合物的中间体和方法。物的中间体和方法。

Preparation methods and intermediates of C5aR antagonists

【技术实现步骤摘要】
制备C5aR拮抗剂的方法和中间体
本申请是申请日为2015年09月28日、申请号为201580052937.6、专利技术名称为“制备C5aR拮抗剂的方法和中间体”的中国专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2014年9月29日提交的系列号为62/057,107的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。关于对在联邦政府资助的研发下作出的专利技术的权利的声明
[0002]不适用。关于光盘递交的“序列表”、表格或计算机程序清单附件
[0003]不适用。专利技术背景
[0004]补体系统在免疫复合物的清除和对感染性物质，外源抗原，病毒感染细胞和肿瘤细胞的免疫应答中起着中心作用。，补体系统的不适当或过度活化可能因严重的炎症和由此导致的组织破坏而导致有害的，甚至可能危及生命的后果。临床上在各种疾病中表现这些后果，包括脓毒性休克、心肌衰弱、以及肠缺血/再灌注损伤、移植排斥、器官衰竭、肾炎、病理性炎症和自身免疫性疾病。
[0005]补体途径的活化产生补体蛋白的生物活性片段，例如，C3a，C4a和C5a过敏毒素和C5b
‑
9膜攻击复合物(MAC)，所有这些通过影响白细胞趋化性及活化巨噬细胞、嗜中性粒细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞并增加血管通透性、细胞溶解和组织损伤来介导炎症反应。
[0006]补体C5a是补体系统的最有效的促炎介质之一。(过敏性C5a肽在摩尔基础上比C3a引发炎症反应的效力高100倍。)C5a是C5的活化形式(190kD，分子量)。C5a以约80μg/ml存在于人血清中(Kohler,P.F.等,J.Immunol.99:1211
‑
1216(1967))。它由两个多肽链a和β组成，分别具有115kD和75kD的近似分子量(Tack,B.F.等,Biochemistry 18:1490
‑
1497(1979))。C5被生物合成为单链前分子(promolecule)，在加工和分泌期间酶促切割成双链结构。在切割后，两条链通过至少一个二硫键以及非共价相互作用保持在一起(Ooi,Y.M.等,J.Immunol.124:2494
‑
2498(1980))。
[0007]C5在补体途径活化期间被切割成C5a和C5b片段。负责C5激活的转化酶是用于经典途径的C4b，C2a和C3b的多亚基复合物，以及用于替代途径的(C3b)2，Bb和P的多亚基复合物(Goldlust,M.B.等,J.Immunol.113:998
‑
1007(1974)；Schreiber,R.D.等,Proc.Natl.Acad.Sci.75:3948
‑
3952(1978))。C5通过在α
‑
链中的74
‑
75位(Arg
‑
Leu)的切割而活化。活化后，从α
‑
链的氨基末端部分释放11.2kD，74氨基酸的肽C5a。C5a和C3a都是嗜中性粒细胞和单核细胞的强效刺激剂(Schindler,R.等,Blood 76:1631
‑
1638(1990)；Haeffner
‑
Cavaillon,N.等,J.Immunol.138:794
‑
700(1987)；Cavaillon,J.M.等,Eur.J.Immunol.20:253
‑
257(1990))。
[0008]除了其过敏性质外，C5a诱导嗜中性粒细胞(Ward,P.A.等,J.Immunol.102:93
‑
99(1969))、嗜酸性粒细胞(Kay,A.B.等,Immunol.24:969
‑
976(1973))、嗜碱性粒细胞(Lett
‑
Brown,M.A.等,J.Immunol.117:246
‑
252 1976))和单核细胞(Snyderman,R.等,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.138:387
‑
390 1971))的趋化性迁移。
[0009]据信C5a的过敏性和趋化性作用是通过其与C5a受体的相互作用而介导的。人C5a受体(C5aR)是52kD的膜结合G蛋白偶联受体，并且在嗜中性粒细胞，单核细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞，肝细胞，肺平滑肌和内皮细胞以及肾小球组织上表达(Van
‑
Epps,D.E.等,J.Immunol.132:2862
‑
2867(1984)；Haviland,D.L.等,J.Immunol.154:1861
‑
1869(1995)；Wetsel,R.A.,Immunol.Leff.44:183
‑
187(1995)；Buchner,R.R.等,J.Immunol.155:308
‑
315(1995)；Chenoweth,D.E.等,Proc.Natl.Acad.Sci.75:3943
‑
3947(1978)；Zwirner,J.等,Mol.Immunol.36:877
‑
884(1999))。C5aR的配体结合位点是复杂的，由至少两个物理上可分离的结合域组成。一个结合C5a氨基末端(氨基酸1
‑
20)和二硫键连接的核心(氨基酸21
‑
61)，而第二个结合C5a羧基末端(氨基酸62
‑
74)(Wetsel,R.A.,Curr.Opin.Immunol.7:48
‑
53(1995))。
[0010]仅最近才有文献中描述基于非肽的C5a受体拮抗剂(例如,Sumichika,H.,等,J.Biol.Chem.(2002),277,49403
‑
49407)。已报道基于非肽的C5a受体拮抗剂对治疗大鼠的内毒素性休克(Stracham,A.J.,等,J.of Immunol.(2000),164(12):6560
‑
6565)和用于在大鼠模型中治疗IBD(Woodruff,T.M.,等,J of Immunol.,2003,171:5514
‑
5520)是有效的。基于非肽的C5a受体调节剂也已经在神经元质公司(例如，WO2004/043925、WO2004/018460、WO2005/007087、WO03/082826、WO03/08828、WO02/49993、WO03/084524)、东佩股份公司(WO02/029187)和昆士兰大学(WO2004/100975)的专利文献中描述。
[0011]最近，在美国专利8,445,515B2中已经确定和描述了具有作为C5aR拮抗剂活性的化合物。通常，化合物由式A表示，而所选择的实施方式描述为具有式B：其中所述的选择的化合物当拆分成它们的(2R，3S)异构体时是特别有活性的，并且提供为：化合物I本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式(i
‑
3)的化合物或其盐：式中R选自H、C1‑8烷基、芳基和芳基
‑
C1‑4烷基构成的组，所述化合物基本上不含对映体或非对映体杂质。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是双L
‑
DTTA盐的盐形式。3.一种用于制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，式中，R1为Cl或CF3；R2为F或Cl；和R3为H或CH3；且其中，所述式(I)化合物基本上不含对映体或非对映体杂质，所述方法包括：(a)在足以形成式(i
‑
4)化合物的条件下，将具有式(i
‑
3)化合物或其盐：式中R选自H、C1‑8烷基、芳基和芳基
‑
C1‑4烷基构成的组，其基本上不含对映体或非对映体杂质，与具有下式的化合物接触，式中LG为离去基团；R2为F或Cl；和RR3为H或CH3，
和(b)将所述式(i
‑
4)化合物转化为所述式(I)化合物，其中所述式(I)化合物基本上不含对映体或非对映体杂质。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(b)包括在金属试剂存在下，将所述式(i
‑
4)化合物与具有下式的苯胺接触，式中R1为Cl或CF3。5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(b)包括在足以提供所述式(I)化合物的条件下，将存在于所述式(i
‑
4)化合物中的酯水解，和将产生的中间体羧酸化合物与具有下式的苯胺接触，式中R1为Cl或CF3。6.如权利要求3、4或5所述的方法，其特征在于，R1为CF3，R2为F，且R3为CH3。7.如权利要求3、4或5所述的方法，其特征在于，R1为CF3，R2为Cl，且R3为H。8.如权利要求3、4或5所述的方法，其特征在于，R1为Cl，R2为F，且R3为CH3。9.具有式(ii
‑
4)的化合物或其盐：式中R1为Cl或CF3，所述化合物基本上不含对映体或非对映体杂质。10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物是L
‑
DTTA盐的盐形式。11.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1为CF3。12.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R1为Cl。13.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物是双L
‑
DTTA盐的盐形式。14.一种制备具有式(I)的化合物或其盐的方法，
式中，R1为Cl或CF3；R2为F或Cl；和R3为H或CH3；且其中，所述式(I)化合物基本上不含对映体或非对映体杂质，所述方法包括：(a)在足以形成具有式(ii
‑
5)化合物的条件下，将具有式(ii
‑
4)化合物或其盐：式中R1为Cl或CF3；所述化合物基本上不含对映体或非对映体杂质，与环戊酮和还原剂接触，和(b)在足以形成基本上不含对映体或非对映体杂质的式(I)化合物的条件下，将所述式(ii
‑
5)化合物与具有下式的化合物接触，式中LG为离去基团；R2为F或Cl；和R3为H或CH3。15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，R1为CF3，R2为F，且R3为CH3。16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，R1为CF3，R2为Cl，且R3为H。17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，R1为Cl，R2为F，且R3为CH3。18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，LG为卤素。19.一种用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或旋转异构体的方法，包括步骤(a)、(b)、(c)和(d)，任选地步骤(d1)和(d2)中任何两、三或四个步骤，这些步骤在合成方案中是连续的或非连续的：(a)3
...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊平臣，J，
申请(专利权)人：凯莫森特里克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：