五元氮唑杂环衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了五元氮唑杂环衍生物，并公开了其制备方法及其用途。本发明专利技术属于医药技术领域，本发明专利技术提供的化合物五元氮唑杂环衍生物降低了化合物的细胞毒性、提高了药物的细胞活性、口服吸收率、生物利用度；本发明专利技术的化合物具有细胞毒性低、细胞活性好、口服吸收性高，良好的生物利用度的优点。另外，本发明专利技术的目的之二在于提供所述化合物及其药学上可接受的盐和组合物对于治疗多种不当的核转运触发的异常细胞应答相关的疾病、紊乱或病症也是有用的。本发明专利技术提供的化合物对于生物学与病理学现象中的核转运调节的研究，例如激酶介导的细胞内信号转导通路的研究以及新的核转运调节剂的比较评价也是有用的。

【技术实现步骤摘要】
五元氮唑杂环衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，具体为五元氮唑杂环衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
真核生物细胞核具有双层膜结构，细胞质中的小分子的蛋白、核酸、盐通过核孔进行扩散，核质转运受体介导大分子物质进行跨核膜转运。特异的蛋白和RNA由特异的转运分子转运入和转运出细胞核，其中将分子转运出细胞核的蛋白被分类为核输出蛋白。核输出蛋白1(exportin1,XPO1)，也称为染色体区域稳定蛋白1(CRM1)是高尔基体的组成部分，是karyopherin-β家族最重要的出核转运受体之一，是主要的输出蛋白核受体。核输出蛋白(XPO-1)是细胞中关键的核质转运蛋白，负责将蛋白质(包括肿瘤抑制蛋白)运输出细胞核，肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制。在肿瘤细胞内，由于XPO-1过度表达，使得这种严格控制的蛋白质转运失调，部分XPO-1的货物蛋白如肿瘤抑制因子异常定位于细胞质中，导致肿瘤的发生和发展。在若干种实体瘤细胞和血液肿瘤细胞(例如：人类的卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肝细胞癌、白血病、骨髓瘤)中高度表达，现已成为抗肿瘤药研发的重要靶标之一。核输出蛋白1(exportin1，XPO1)，负责超过240种蛋白的出核转运，其中包括了多种抑癌基因蛋白(tumorsuppressorproteins，TSPs)，如P53、P73和FOXO1等；生长调节蛋白(growthregulatoryproteins，GRPs)，如IκB、Rb、P21、P27、BRCA1和APC等；以及抗凋亡蛋白，如NPM、survivin和AP-1等。在细胞核内，XPO1和RanGTP与含有NES(aleucine-richnuclearexportsignal)的货物蛋白结合，形成稳定的出核转运复合体，并通过XPO1与核孔蛋白的相互作用，穿越核孔复合体中央通道；进入细胞质后，在RanGAP的作用下，RanGTP被水解为RanGDP，出核转运复合体解聚，货物蛋白被释放。第一代的XPO1抑制剂selinexor在临床前及临床研究中表现出高的血脑屏障渗透和毒性问题。常见的副作用为骨髓抑制，有研究报道患者出现呕吐、恶心、疲劳、腹泻、便秘、上呼吸道感染和低血钠水平(低钠血症)。针对这些亟需满足的临床需求，开发新一代XPO1抑制剂为患者提供更多创新药物，以获得更好的临床获益。
技术实现思路
针对上述情况，为弥补上述现有缺陷，本专利技术提供了一种五元氮唑杂环衍生物及其制备方法和用途。本专利技术提供如下的技术方案：本专利技术五元氮唑杂环衍生物，为式I所示的化合物，或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其溶剂合物、前药，或其药学上可接受的盐；进一步地，R1独立任意地选自取代的C5-C15杂芳基；R1是具有1、2或3个独立地选自下组的杂原子的任意取代的5-6元杂芳基，该组由以下各项组成：氮、氧和硫。进一步地，R1独立任意地选自取代的吡咯基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基或噁二唑基。进一步地，R1独立任意地选自未取代或取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。进一步地，R1是具有1、2、3或4个独立地选自下组的杂原子的任意取代的8-15元稠杂芳基，该组由以下各项组成：氮、氧和硫。进一步地，R1独立任意地选自未取代或取代的吲哚、异吲哚、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异喹啉、喹啉、色酮、香豆素、黄酮。进一步地，R2、R3、R4独立任意地选自氢、未取代或取代的烷基、烷氧基、羟基、氨基、卤素、氰基、未取代或取代的酯、未取代或取代的羰基化合物。五元氮唑杂环衍生物的用途，为用于治疗多种与不当的核转运触发的异常细胞应答相关的疾病、紊乱或病症。采用上述结构本专利技术取得的有益效果如下：本专利技术五元氮唑杂环衍生物及其制备方法和用途，相对于现有技术，本专利技术提供的化合物五元氮唑杂环衍生物提高了药物的细胞活性、口服吸收率、生物利用度；更具体地，本专利技术的化合物具有如下优点，即细胞活性好、口服吸收性高，良好的生物利用度等，因此本专利技术的化合物具有更好的成药性。另外，本专利技术的目的之二在于提供所述化合物及其药学上可接受的盐和组合物对于治疗多种不当的核转运触发的异常细胞应答相关的疾病、紊乱或病症也是有用的。本专利技术提供的化合物对于生物学与病理学现象中的核转运调节的研究，例如激酶介导的细胞内信号转导通路的研究以及新的核转运调节剂的比较评价也是有用的。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1：步骤1.1：化合物1的制备把3-溴-1,2,4-三氮唑(4.44g，30.0mmol)溶解于30mlDMF中并加入三乙烯二胺(6.73g，60.0mmol)，在室温下搅拌30分钟。然后加入(2Z)-异丙基-3-碘丙-2-烯酸酯(7.92g，33.0mmol)，并在室温下搅拌1h。将混合物倒入100ml冰水中，用乙酸乙酯(3x50ml)提取水相。合并的有机相用50ml盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品。柱层析过柱得到目标产物(6.25g，24.0mmol，80％产率)为类白色固体。tR＝1.222min,MS(ESI)m/z＝259.8,261.7[M+H]+.步骤1.2：化合物2的制备将(Z)-3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸异丙酯(3.6g，13.8mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)，在0℃下缓慢滴加溴素(4.41g，27.6mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应完倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(2x50mL)提取。用饱和食盐水(3x50mL)洗有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到无色油状的粗产品(5.12g，12.2mmol，88％产率)。它被直接用于下一步，没有经过任何纯化。tR＝1.334mininShimadzuLC20,chromatography(HALOC182.7μm,4.6mm×50mm),MS(ESI)m/z＝419.4,421.4[M+H]+.步骤1.3：化合物3的制备将(Z)-2-溴-3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸异丙酯(5.12g，12.2mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)在0度下加入三乙胺(2.47g，24.4mmol)。将混合物在室温下搅拌15h。加入50ml水稀释混合物，用乙酸乙酯3x50ml提取水层，然后用50ml盐水萃洗有机相两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到淡黄色固体的粗品(3.4g，10.0mmol，82％产率)。粗品不需要进一步纯化可以直接用于下一步反应。tR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由以下任一结构式表示：/n

【技术特征摘要】
1.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由以下任一结构式表示：








2.如权利要求1任一项所述的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括：通式(1)所示的化合物与酸形成的盐；其中，酸包括无机酸、有机酸和酸性氨基酸；所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸、乙磺酸或苯磺酸；所述酸性氨基酸选自天冬氨酸或谷氨酸。


3.一种用于治疗、调节和/或预防与XPO1相关的生理学病况相关的疾病的药物组合物，其特征在于，它含有药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：王能能，李妍，
申请(专利权)人：王能能，
类型：发明
国别省市：新疆;65