异吲哚啉-1-酮衍生物、其制备方法、和包含其作为有效组分的用于预防或治疗癌症的药物组合物技术

本发明专利技术涉及异吲哚啉‑1‑酮衍生物、其制备方法、和包含异吲哚啉‑1‑酮衍生物作为有效组分的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中异吲哚啉‑1‑酮衍生物显示高的对EGFR突变的抑制作用，并且因此可以有益的用于EGFR突变的癌症的治疗，并且异吲哚啉‑1‑酮衍生物在共同给药时显示显著的协同作用，并且因此可以有益地用于联合疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异吲哚啉-1-酮衍生物、其制备方法、和包含其作为有效组分的用于预防或治疗癌症的药物组合物
本专利技术涉及异吲哚啉-1-酮衍生物、其制备方法、和用于预防或治疗癌症的包含异吲哚啉-1-酮衍生物作为活性成分的药物组合物。
技术介绍
癌症的发生与包括化学物质、辐射和病毒的各种环境因素以及致癌基因、肿瘤抑制基因和与细胞凋亡和DNA修复相关的基因的变化相关。最近对癌症的分子机制的了解使得靶向抗癌疗法(一种新疗法)成为可能。通常将靶向药剂制成靶向癌细胞特有的分子以显示其效力。分子靶点为与癌细胞信号转导通路、血管生成、基质、细胞周期调节因子和细胞凋亡相关的基因。目前，使用包括酪氨酸激酶抑制剂的“信号转导通路抑制剂”和“血管生成抑制剂”作为癌症治疗中重要的靶向药剂。已知蛋白酪氨酸激酶在许多恶性肿瘤中起重要的作用。特别地，表皮生长因子受体(EGFR)(一种erbB家族的受体酪氨酸激酶)在包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、神经胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、直肠肿瘤、头颈癌、胃癌和前列腺癌的许多上皮细胞肿瘤中被异常激活，并且已知EGFR-酪氨酸激酶的激活引起持续的细胞增殖、周围组织的侵袭、远端转移、血管形成，并且提高细胞存活率。特别地，EGFR是ErbB酪氨酸激酶受体家族(EGFR、HER-2、ErbB-3、ErbB-4)中的一员，并且为具有包括细胞外配体结合域和酪氨酸激酶结构域的细胞内结构域的跨膜酪氨酸激酶。当配体与形成同源二聚体或异源二聚体的受体结合时，细胞内酪氨酸激酶被激活，并且由EGFR刺激的信号激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MAPK、JAK/STAT)信号转导通路(NatRevCancer2007；7:169-81)。特别地，EGFR在超过一半的非小细胞肺癌(NSCLC)中过表达，并且已经以EGFR作为治疗的靶点进行了许多研究。开发了抑制EGFR酪氨酸激酶活性的EGFRTKI(酪氨酸激酶抑制剂)，并且代表性药物包括吉非替尼(IRESSATM)、埃罗替尼(TARCEVATM)和拉帕替尼(TYKERBTM、TYVERBTM)。另一方面，在2004年，据报道，在非小细胞肺癌(NSCLC)中，EGFR的激活突变与对吉非替尼疗法的响应相关(Science[2004]Vol.304,1497-500和NewEnglandJournalofMedicine[2004]Vol.350,2129-39)。特别地，EGFR突变主要分为敏感突变(sensitizingmutation)和耐药突变(resistantmutation)，并且外显子19的缺失和外显子21的L858R点突变是最重要的敏感突变，占约85-90％，并且已知外显子19缺失突变具有更强的对TKI的敏感性。另一方面，外显子20的T790M点突变是最重要的耐药突变并且已知在超过50％的获得性耐药患者中发现外显子20的T790M点突变(ClinCancerRes2006；12:6494-6501.)。迄今为止鉴定出的体细胞突变包括外显子19中的框内缺失(intraframedeletion)或外显子20中的插入、以及所表达的蛋白质中单个核酸残基被修饰的点突变(例如，L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q)(Fukuoka等人，JCO2003；Kris等人，JAMA2003和Shepherd等人，NEJM2004)。尽管吉非替尼/埃罗替尼对具有EGFR突变的NSCLC患者具有最初的临床效果，但是大多数患者在使用这些药剂的疗法期间最终发展为晚期癌症。复发样本的早期研究鉴定了继发性EGFR突变T790M，其使吉非替尼和埃罗替尼成为EGFR激酶活性的无效抑制剂(Kobayashi等人，NEJM2005和Pao等人，PLOSMedicine2005)。随后的研究证明，在获得对吉非替尼或埃罗替尼的耐药性的患者的约50％(24/48)的肿瘤中发现EGFRT790M突变(Kosaka等人，CCR2006；Balak等人，CCR2006和Engelman等人，Science2007)。该次级基因修饰在与用激酶抑制剂治疗的患者中的“看门基因(gatekeeper)”残基和与其相关的次级抗性等位基因(secondaryresistanceallele)类似的位置发生(例如，伊马替尼耐药的CML中的ABL中的T315I)。众所周知，EGFR突变(EGFR_del19或EGFR_L858R)是非小细胞肺癌和头颈癌的主要原因，并且已经开发了它们的治疗药物易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)并且目前用于临床。然而，当将这些药物用于患者时，观察到获得性耐药，导致基于药物的结构的EGFR继发性突变，并且还发现这是实际耐药性的主要原因。当使用第一代EGFR抑制剂平均10个月时，发生获得性耐药(位于EGFR激酶的看门基因中的T790M突变)，并且第一代EGFR抑制剂无效。即，发生EGFR_del19_T790M或EGFR_L858R_T790M双重突变，并且常规的治疗剂不显示功效。基于这些事实，出现对于开发具有优异的药效和新的结构的第二代和第三代药物的需求。在过去10年中，已经发现对EGFRT790M的双重突变具有效果的各种第三代新候选药物并且将其用于临床，并且其中最先进的为阿斯利康(一家跨国制药公司)的AZD9291。然而，据报道在约10个月内发生对AZD9291的耐药，导致AZD9291的药效的丧失，并且，特别地，报道了对包括C797S的三重突变的耐药性(Thress等人，NatureMedicine2015)。因此，需要开发显示对WTEGFR相对低的抑制和对特定的激活的或者耐药突变形式的EGFR较高的抑制的抑制剂。吉非替尼、埃罗替尼和阿法替尼(EGFRTKI(酪氨酸激酶抑制剂))为经批准的用于在EGFR激酶中具有激活突变的非小细胞肺癌的治疗剂。然而，它们具有迅速产生耐药性、并且受体的ATP位点的T790M突变频繁发生的问题。另一方面，最近开发的突变选择性不可逆抑制剂显示高的对T790M突变的活性，但是该功效会被C797(形成核心共价键的半胱氨酸残基)的获得性突变中和。目前，大多数EGFRTKI靶向激酶的ATP位点(Nature2016,534(7605),129)。另一方面，可以通过“变构调节(allostericregulation)”来促进或抑制酶活性。变构调节为由反馈代表的代谢过程中的天然调节回路(naturalregulatorycircuit)的实例，并且在细胞信号转导通路中是特别重要的。当效应分子与蛋白中特定的其它位点结合时，变构信号(allostericsignal)沿着分子内网络中的通路传递至底物的结合位点。换言之，变构调节通过使活性物质结合至除酶或其它蛋白的活性位点以外的位点来调节生物化学中的反应能力。此时，促进酶或蛋白的反应的活性物质称为“变构激活剂(allostericactivator)”，并且抑制该反应的物质称为“变构抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：/n[式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180816 KR 10-2018-00955741.一种由式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：
[式1]



(在式1中，
A1为CH或N；
A2为CH或N；
R1为氢，C3-10环烷基，C6-10芳基，含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的3元至10元杂环烷基，或者含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元至10元杂芳基，其中所述环烷基和杂环烷基可以通过包括一个双键而是不饱和的，
环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRaRb；直链或支链C1-6烷基；乙酰基；直链或支链C1-6烷基羰基；直链或支链C1-6烷基氨基羰基；直链或支链C1-6烷基羰基氨基；直链或支链C1-6烷基磺酰基；饱和C3-7环烷基或包括一个双键的不饱和C3-7环烷基，所述C3-7环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRcRd，乙酰基，直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷基羰基，直链或支链C1-6烷基氨基羰基，直链或支链C1-6烷基羰基氨基，直链或支链C1-6烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；包含选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的、饱和3元至7元杂环烷基或者包括一个双键的不饱和3元至7元杂环烷基，所述3元至7元杂环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷基羰基，直链或支链C1-6烷基氨基羰基，直链或支链C1-6烷基羰基氨基，直链或支链C1-6烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；以及含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、直链或支链C1-6烷基、或者直链或支链C1-6烷基磺酰基；
R2、R3和R4独立地为氢、卤素或者直链或支链C1-6烷基，其中所述烷基可以被一个或多个卤素取代；和
R5和R6独立地为氢、卤素、或者直链或支链C1-6烷基，其中所述烷基可以被一个或多个卤素取代)。


2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢，C3-7环烷基，苯基，含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的3元至7元杂环烷基，或者含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元至8元杂芳基，其中所述环烷基和杂环烷基可以通过包括一个双键而是不饱和的，
环烷基、苯基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRaRb；直链或支链C1-4烷基；乙酰基；直链或支链C1-4烷基羰基；直链或支链C1-4烷基氨基羰基；直链或支链C1-4烷基羰基氨基；直链或支链C1-4烷基磺酰基；饱和C3-6环烷基或包括一个双键的不饱和C3-6环烷基，所述C3-6环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRcRd，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；包含选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的、饱和5元或6元杂环烷基或者包括一个双键的不饱和5元或6元杂环烷基，所述5元或6元杂环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；以及含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、直链或支链C1-4烷基、或者直链或支链C1-4烷基磺酰基。


3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢，C5-6环烷基，苯基，含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基，或者含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述环烷基和杂环烷基可以通过包括一个双键而是不饱和的，
环烷基、苯基、杂环烷基和杂芳基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRaRb；直链或支链C1-4烷基；乙酰基；直链或支链C1-4烷基羰基；直链或支链C1-4烷基氨基羰基；直链或支链C1-4烷基羰基氨基；直链或支链C1-4烷基磺酰基；未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代的饱和或不饱和C5-6环烷基：-NRcRd，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的饱和或不饱和5元或6元杂环烷基，所述5元或6元杂环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基；以及含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf，乙酰基，直链或支链C1-4烷基，直链或支链C1-4烷基羰基，直链或支链C1-4烷基氨基羰基，直链或支链C1-4烷基羰基氨基，直链或支链C1-4烷基磺酰基，以及未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的、含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂环烷基，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、直链或支链C1-4烷基、或者直链或支链C1-4烷基磺酰基。


4.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢、环己基、苯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基，其中所述环己基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基可以通过包括一个双键而是不饱和的，
环己基、苯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRaRb；直链或支链C1-4烷基；乙酰基；直链或支链C1-4烷基羰基；直链或支链C1-4烷基氨基羰基；直链或支链C1-4烷基羰基氨基；直链或支链C1-4烷基磺酰基；饱和环己基或者包括一个双键的不饱和环己基，所述环己基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRcRd、乙酰基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷基羰基、直链或支链C1-4烷基氨基羰基、直链或支链C1-4烷基羰基氨基、和直链或支链C1-4烷基磺酰基；含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的、饱和5元或6元杂环烷基或者含有一个双键的不饱和5元或6元杂环烷基，所述5元或6元杂环烷基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf、乙酰基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷基羰基、直链或支链C1-4烷基氨基羰基、直链或支链C1-4烷基羰基氨基、直链或支链C1-4烷基磺酰基、未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌啶基、和未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌嗪基；以及含有选自由N、O和S组成的组中的一个或多个杂原子的5元或6元杂芳基，所述5元或6元杂芳基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf、乙酰基、直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷基羰基、直链或支链C1-4烷基氨基羰基、直链或支链C1-4烷基羰基氨基、直链或支链C1-4烷基磺酰基、未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌啶基、和未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌嗪基，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地为氢、直链或支链C1-4烷基、或者直链或支链C1-4烷基磺酰基。


5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢、苯基、哌啶基或哌嗪基，其中所述哌啶基可以通过包括一个双键而是不饱和的，
苯基、哌啶基和哌嗪基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NRaRb；直链或支链C1-4烷基；和吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基为未取代的或者被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf、乙酰基、直链或支链C1-4烷基、未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌啶基、和未取代的或者被一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的哌嗪基，
其中Ra、Rb、Re和Rf独立地为氢或者直链或支链C1-4烷基。


6.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢、
R8独立地为氢、-NH2、直链或支链C1-4烷基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述吡啶基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基可以独立地被选自由以下取代基组成的组中的一个或多个取代基取代：-NReRf、乙酰基、直链或支链C1-4烷基、未取代的或者被一个或多个C1-2烷基取代的哌啶基、和未取代的或者被一个或多个C1-2烷基取代的哌嗪基，其中Re和Rf独立地为氢或者直链或支链C1-4烷基。


7.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢、


8.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3和R4独立地为氢、卤素、或者直链或支链C1-4烷基，其中所述烷基可以被一个或多个卤素取代；和
R5和R6独立地为氢、卤素、或者直链或支链C1-4烷基，其中所述烷基可以被一个或多个卤素取代。


9.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3和R4独立地为氢、卤素或C1-2烷基，其中所述烷基可以被一个或多个卤素取代；和
R5和R6独立地为氢、卤素或C1-2烷基，其中所述烷基可以被一个或多个卤素取代。


10.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3和R4独立地为氢、F、Cl、CH3或CF3；和
R5和R6独立地为氢、F或Cl。


11.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中所述由式1表示的化合物选自由以下化合物组成的组：
<1>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<2>2-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<3>2-((2-羟基苯基)(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<4>2-((6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<5>2-((5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<6>2-((5-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<7>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<8>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氯-2-羟基苯基)甲基)异吲哚啉-1-酮；
<9>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；
<10>2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)(5-氟-2-羟基苯基)甲基)-6-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异吲哚啉-1-酮；...

【专利技术属性】
技术研发人员：李光浩，崔吉惇，李曙英，金志元，赵炳哲，朴彩瑗，尹智筵，
申请(专利权)人：韩国化学研究院，
类型：发明
国别省市：韩国;KR