PARP7小分子抑制剂的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于药学及肿瘤诊断治疗领域，具体涉及一类聚腺苷二磷酸核糖聚合酶7(PARP7)的潜在抑制剂及其在治疗结直肠癌、乳腺癌及卵巢癌等多种肿瘤方面的用途。所述PARP7小分子抑制剂为具有如下结构通式(I)‑(XI)的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、同位素标记的衍生物以及前药

【技术实现步骤摘要】
PARP7小分子抑制剂的化合物及其应用
本专利技术属于药学及肿瘤诊断治疗领域，具体涉及一类聚腺苷二磷酸核糖聚合酶7(PARP7)的潜在抑制剂及其在治疗结直肠癌、乳腺癌及卵巢癌等多种肿瘤方面的用途。
技术介绍
DNA损伤是复制过程中发生的DNA核苷酸序列永久性改变，并导致遗传特征改变的现象，如果DNA的损伤或遗传信息的改变不能更正，就会影响细胞的功能或生存。DNA损伤的修复是高度有序、环环相扣、多阶段、多因子参与的精确过程。而PARP是DNA修复中的关键参与者，PARP全称为poly-ADP-ribosepolymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复、基因组稳定性维持等在内的一系列细胞过程。该蛋白家族由17个成员组成，它们都包含一个约230个氨基酸的共同催化结构域。家族中有四个成员(PARP1、2、5a和5b)可附着在其靶底物上催化聚ADP-核糖(PAR)链合成，剩下的成员除PARP13似乎缺乏ADP-核糖转移酶活性外，其余成员仅能够转移一个单ADP-核糖(MAR)部分，因此被称为monoPARP。PARP7是一个由AHR调控的基因，是PARP家族的重要成员。PARP7仅能够转移一个单ADP-核糖(MAR)，属于monoPARP。PARP7的PARP催化结构域中含有一个可赋予DNA结合的锌指基序，以及一个可介导蛋白质相互作用的WWE结构域(Ma,Q等《生物化学》(Biochem)289,499–506,2001)。其介导的单ADP核糖基化是一种涉及多种重要生物过程的可逆翻译后修饰，如免疫细胞功能、转录调节、蛋白质表达和DNA修复。。PARP7是调节AHR活动的负反馈回路的一部分，而AHR可调节免疫功能、炎症和茎分化，并在癌症中发挥作用。PARP7被证明在肿瘤中过度活跃，在癌细胞生存中起着关键作用。更重要的是，许多癌细胞都依赖PARP7来实现内在的细胞存活，且有研究表明PARP7可使癌细胞能够“躲藏”在免疫系统之外；抑制PARP7可有效抑制癌细胞的生长、恢复干扰素信号传导和抑制先天和适应性免疫机制的“刹车”。在几种癌症模型中，PARP7抑制剂表现出持久的肿瘤生长抑制作用、有效的抗增殖活性以及干扰素信号传导恢复作用。RibonTherapeutics开发的RBN-2397是第一个已经在开展临床I期试验(NCT04053673)的PARP7抑制剂。其临床实验数据表明，RBN-2397有强大的抗肿瘤增长作用，并且呈剂量依赖性增长；更重要的是，RBN-2397诱导了肿瘤特异性适应性免疫记忆。这表明PARP7抑制剂可能是极佳的肿瘤治疗药物，但是目前依然没有PARP7抑制剂广泛应用于临床，且PARP7的功能还有许多有待阐明的地方。不管是为加深对PARP7作用机制及效应的研究，还是为了造福癌症患者，筛选新的PARP7抑制剂都势在必行因为不同肿瘤的差异性和肿瘤环境的复杂性，因此，探索开发不同品种的PARP7抑制剂具有重要意义。
技术实现思路
为了解决现有技术中仍缺少可用于临床的PARP7抑制剂的药物，本专利技术的目的在于提供对PARP7具有高抑制性和高抗肿瘤活性的PARP7小分子抑制剂的化合物及其用途。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案。一种PARP7小分子抑制剂，所述的抑制剂为具有如下结构通式(I)-(XI)的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、同位素标记的衍生物以及前药，其中：m代表0、1、2或3；R1为母核环上的任一位置的任选单或多取代的取代基，R2为母核环上任意碳原子上的取代基，所取代的取代基为选自C1–6烷基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C1–6烷基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C3–6环烷基、C1–6烷氧基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C1–6烷氧基、C2–6烯基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C2–6烯基、硝基、氨基、C1–6烷基取代的氨基、卤素、氰基、磺基、羟基、羧基、苯基、杂环基之一或多个，并且相邻的两个取代基团与连接原子可形成三元、四元、五元或多元环状结构。优选的，R1、R2任选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、氰基、–COOH、–CONHNHR、–OCH3、–NHCOR、-Br、-Cl、-F、进一步地，所述结构通式(Ⅰ)–(XI)的化合物选自下述任意一种：1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-酯；(Z)-2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-5-(3-乙氧基-2-羟基亚苄基)-4-氧代-4,5-二氢噻吩-3-羧酸乙酯；N-(4-氯-2-氟苯基)-2-(5-(2-羟乙基)-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酰胺；3-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)丙基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸酯；2-((6-(羟甲基)-9-甲基-2-(对甲苯基)-5H-吡啶并[4'，3'：5,6]吡喃并[2,3-d]嘧啶-4-基)硫代)-N-苯基乙酰胺；((4-((3-甲氧基苄基)硫代)-2-(2-甲氧基苯基)-9-甲基-5H-吡啶[4'，3'：5,6]吡喃并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇；2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-3-(2-羟基苯基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-羧酸盐；Z)-2-((2,5-二甲氧基苯基)亚氨基)-N-(2-氟苯基)-5-(羟甲基)-8-甲基-2H-吡喃并[2,3-c]吡啶-3-甲酰胺；2-环丙基-7-(((7-羟基-2-(对甲苯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)硫代)甲基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮；2,6-二叔丁基-4-((4,6-二吗啉-1,3,5-三嗪-2-基)硫代)苯酚；(5-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)异恶唑-3-基)(3-(5-(羟甲基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-1-基)甲酮；或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、同位素标记的衍生物以及前药。一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分是结构通式(I)–(XI)的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、同位素标记的衍生物以及前药中的任意一种或任意多种。以上所述的各种化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物的溶剂合物、所述的药物组合物在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。进一步地，所述的增殖性疾病包括癌症。进一步地，所述的癌症包括结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等。进一步地，所述药物的剂型为任何药物治疗学上可接受的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种PARP7小分子抑制剂，其特征在于，所述的抑制剂为具有如下结构通式(I)-(XI)的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、同位素标记的衍生物以及前药，/n

【技术特征摘要】
1.一种PARP7小分子抑制剂，其特征在于，所述的抑制剂为具有如下结构通式(I)-(XI)的化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共结晶物、互变异构体、同位素标记的衍生物以及前药，



其中：
m代表0、1、2或3；
R1为母核环上的任一位置的任选单或多取代的取代基，R2为母核环上任意碳原子上的取代基，所取代的取代基为选自C1–6烷基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C1–6烷基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C3–6环烷基、C1–6烷氧基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C1–6烷氧基、C2–6烯基、卤素或羟基或羧基或氰基取代的C2–6烯基、硝基、氨基、C1–6烷基取代的氨基、卤素、氰基、磺基、羟基、羧基、苯基、杂环基之一或多个，并且相邻的两个取代基团与连接原子可形成三元、四元、五元或多元环状结构。


2.如权利要求1所述的一种PARP7小分子抑制剂，其特征在于，R1、R2任选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、氰基、–COOH、–CONHNHR、–OCH3、–NHCOR、-Br、-Cl、-F、






3.如权利要求1所述的一种PARP7小分子抑制剂，其特征在于，所述结构通式(I)–(XI)的化合物选自下述任意一种：
1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-酯；
(Z)-2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)-5-(3-乙氧基-2-羟基亚苄基)-4-氧代-4,5-二氢噻吩-3-羧酸乙酯；
N-(4-氯-2-氟苯基)-2-(5-(2-羟乙基)-2-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-4-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)乙酰胺；
3-(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)丙基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸酯；
2-((6-(羟甲基)-9-甲基-2-(对甲苯基)-5H-吡啶并[4'，3'：5,6]吡喃并[2,3-d]嘧啶-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴慧哲，胡晓云，李阔，陈秋晨，徐东萍，孙桐，张明荣，赵英棋，
申请(专利权)人：中国医科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21