一种降血脂的熊果酸衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种降血脂的熊果酸衍生物及其制备方法，制备方法包括：将熊果酸溶解于有机溶剂中，与酰基叠氮化物发生重排，再醇羟基分子间脱水，生成醚键，最终获得熊果酸衍生物；药理实验表明，该化合物可以使大鼠血清中的TC、TG以及LDL‑C水平显著降低、HDL‑C水平显著升高，改善大鼠血液流变的异常情况，以此来改善大鼠的血脂水平；本发明专利技术提供的制备方法工艺步骤简单、原料廉价易得、所使用的溶剂可重复利用，适合于工业化发展。

【技术实现步骤摘要】
一种降血脂的熊果酸衍生物及其制备方法
本专利技术属于化学药物合成
，涉及一种降血脂的熊果酸衍生物及其制备方法。
技术介绍
熊果酸又名乌苏酸或乌索酸，属于三萜类化合物，广泛存在于中草药、食物等中。文献资料已证实熊果酸具有降血脂的作用，如林科等[2007,6(131-133),天然产物研究与开发]，发现熊果酸对甘油三酯、胆固醇均由有显著的降低作用，且降低的程度不受熊果酸浓度的影响。但是，结构中含有的羧基使熊果酸成为酸性药物。如果直接口服给药酸性药物会对胃肠道造成很大刺激，损坏胃粘膜；外用酸性药物对皮肤也有较大的刺激，并且熊果酸透皮吸收的能力较弱，更加不利于透皮给药。此外，熊果酸中羧基的存在，又增加了熊果酸的极性，影响了药物在体内吸收，使熊果酸的降血脂生物活性不能被充分利用。
技术实现思路
为解决上述存在的问题与缺陷，本专利技术提供了一种降血脂的熊果酸衍生物，其衍生物具有式(I)分子结构：本专利技术的另一个目的在于提供了一种降血脂的熊果酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：将熊果酸溶解于有机溶剂A中，加入叠氮磷酸二苯酯和缚酸剂，控制温度为60～100℃，回流反应6～10h，冷却至室温，过滤、减压去除溶剂，将浓缩产物溶解于有机溶剂B中，加入黄酮醇、催化剂，控制温度为120～140℃，回流反应10～15h，反应液经饱和食盐水、5％盐酸以及蒸馏水洗涤，再用乙酸乙酯或石油醚萃取，合并有机相，有机相经硅胶柱纯化层析，得到目标产物；所述有机溶剂A为苯、二甲苯、甲苯、氯苯或二氯苯；<br>所述熊果酸与叠氮磷酸二苯酯的投料摩尔为1:1.3～1.6；所述缚酸剂为吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶或三乙醇胺；所述有机溶剂B为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲基丁酮或甲基异丁酮；所述催化剂为氢氧化锂或碳酸钾。根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：将20g熊果酸溶解于100mL二甲苯中，加入15.7g叠氮磷酸二苯酯、吡啶，控制温度为90～100℃，回流反应8～10h，冷却至室温，过滤、温度60℃下减压浓缩去除溶剂；将浓缩产物溶解于二氯甲烷中，加入黄酮醇、氢氧化锂，控制温度为120℃，回流反应15h，反应液经饱和食盐水、5％盐酸以及蒸馏水洗涤，再用乙酸乙酯或石油醚萃取，合并有机相，有机相经硅胶柱纯化层析，得到目标产物。本专利技术衍生物在制备降血脂药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术所述的熊果酸衍生物是一类具有新骨架的半天然化合物，药理实验表明，新化合物可以使大鼠血清中的TC、TG以及LDL-C水平显著降低、HDL-C水平显著升高，改善大鼠血液流变的异常情况，使大鼠的血脂趋于正常水平，并且新化合物比原单体物质表现出了更好的降血脂活性，说明新合成的熊果酸衍生物具有制备降血脂药物的前景；本专利技术提供的制备方法工艺步骤简单、原料廉价易得、所使用的溶剂可重复利用，适合于工业化发展。附图说明图1：实施例1为降血脂熊果酸衍生物的核磁共振氢谱图。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步的详细描述，但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于下述实施例。实施例1将20g熊果酸溶解于100mL二甲苯中，加入15.7g叠氮磷酸二苯酯、72mL吡啶，控制温度为90～100℃，回流反应8～10h，冷却至室温，过滤、温度60℃下减压浓缩去除溶剂，将浓缩产物溶解于二氯甲烷中，加入5.3g黄酮醇、4.1g氢氧化锂，控制温度为120℃，回流反应15h，反应液经饱和食盐水、5％盐酸以及蒸馏水洗涤，再用乙酸乙酯或石油醚萃取，合并有机相，有机相经硅胶柱纯化层析，得到目标产物，产率为56.93％。核磁共振氢谱检测：将样品放入样品管中，用注射器取0.5mLCDCL3(氘代氯仿)注入样品管，使样品充分溶解。要求样品与试剂充分混合，溶液澄清、透明、无悬浮物或其他杂质，经核磁共振鉴定，得到核磁共振氢谱图，结果见如图1。实施例2本专利技术化合物在降血脂方面的实验测试实验方法：将健康大鼠随机分为正常组(对照组1)与模型组，模型组大鼠灌喂高脂饲料，实验期间动物自由喂食。模型组动物喂食高脂饲料20天后随机分组，分别为高脂模型组(对照组2)、阳性对照组(对照组3)、熊果酸对照组(对照组4)、黄酮醇对照组(对照组5)和实验组，高脂模型组喂食高脂饲料、阳性对照组喂食非诺贝特(300mg/kg)、熊果酸对照组喂食熊果酸(300mg/kg)、黄酮醇对照组喂食黄酮醇(300mg/kg)、实验组喂食实施例1的目标化合物(300mg/kg)，给药容积为1mL/100g，每天1次，连续喂食30天。检测指标：喂食30天后，于末次给药1h，在空腹情况下眼眶静脉出采血，离心，分离血清后测定血清中的TC、TG、LDL-C、HDL-C及全血粘度、红细胞比体积(HCT)、红细胞沉降率(ESR)、纤维蛋白原(FIB)。实验结果见表1、表2、表3。表1本专利技术化合物对高血脂大鼠血脂水平的影响实验结果表明，与正常组相比，模型组大鼠血清中的TC、TG、LDL-C水平显著升高、HDL-C水平显著降低，说明本实验的造模成功。与模型组相比，实验组大鼠血清中的TC、TG以及LDL-C水平显著降低、HDL-C水平显著升高，说明本专利技术制备的化合物可以调节高血脂症大鼠的血脂水平。表2本专利技术化合物对对高血脂大鼠全血粘度的影响表3本专利技术化合物对高血脂大鼠的HCT/ESB/FIB的影响实验结果表明，与正常组相比，模型组大鼠高、中、低切率下的全血粘度显著升高，红细胞比体积、红细胞沉降率和纤维蛋白原含量都显著升高，说明血液流变性出现异常；与模型组相比，实验组能够显著降低高血脂症大鼠的血液粘度、红细胞比体积、红细胞沉降率和纤维蛋白原含量；说明本专利技术的化合物可以改善高血脂症大鼠血液流变的异常情况。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种降血脂的熊果酸衍生物，其特征在于，所述的衍生物具有式(I)分子结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种降血脂的熊果酸衍生物，其特征在于，所述的衍生物具有式(I)分子结构：





2.一种降血脂熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将熊果酸溶解于有机溶剂A中，加入叠氮磷酸二苯酯和缚酸剂，控制温度为60～100℃，回流反应6～10h，冷却至室温，过滤、减压去除溶剂，将浓缩产物溶解于有机溶剂B中，加入黄酮醇、催化剂，控制温度为120～140℃，回流反应10～15h，反应液经饱和食盐水、5％盐酸以及蒸馏水洗涤，再用乙酸乙酯或石油醚萃取，合并有机相，有机相经硅胶柱纯化层析，得到目标产物；
所述有机溶剂A为苯、二甲苯、甲苯、氯苯或二氯苯；
所述熊果酸与叠氮磷酸二苯酯的投料摩尔为1:1.3～1.6；
所述缚酸剂为吡啶、...

【专利技术属性】
技术研发人员：籍建亚，
申请(专利权)人：籍建亚，
类型：发明
国别省市：广东;44