一种抗肿瘤甘草次酸衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗肿瘤甘草次酸衍生物及其制备方法，所述的制备方法包括：先将甘草次酸中的羧基、羰基还原为醇羟基，再与二甲胺基磺酰氯反应生成甘草次酸衍生物；病理实验表明，甘草次酸衍生物对人胃癌细胞(SGC‑7901)、人前列腺癌细胞(DU‑145)、神经母细胞瘤细胞(SH‑SY5Y)均有较好的抑制活性，尤其对人前列腺癌细胞(DU‑145)表现出了更显著的抑制效果，其对人前列腺癌细胞的半数抑制浓度IC

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤甘草次酸衍生物及其制备方法
本专利技术属于化学药物合成
，涉及一种抗肿瘤甘草次酸衍生物及其制备方法。
技术介绍
甘草次酸为齐墩果烷型骨架，属于五环三萜类皂苷，在自然界中分布比较广泛，且具有多种生物活性。近年来，甘草次酸的抗肿瘤活性研究受到了广泛关注，人们对此做了大量研究，例如木合布力.阿布力孜等[2012,35(2),新疆医科大学学报]报道了18ɑ-甘草磷氮芥和18β-甘草磷氮芥类复合物体外的抗肿瘤生物活性，两种化合物属于氮芥类药物。但是氮芥类化合物在碱性水溶液中不稳定，溶液pH必须维持在3～5才能够稳定存在，并且药物的选择性很差，只对淋巴瘤有效，且不能口服，毒性很大，会对造血器官造成一定的损害，这些缺陷也使上述化合物在抗肿瘤方面的广泛应用受到限制。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种抗肿瘤甘草次酸衍生物，其衍生物具有式(I)分子结构：本专利技术的另一个目的在于提供抗肿瘤甘草次酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)将甘草次酸溶解于无水有机溶剂中，加入硼氢化钠，搅拌反应0.5～1h，滴加三氟化硼乙醚溶液，在温度为60～100℃下，回流反应24～30h，降温至室温，过滤混合物，旋转蒸发滤液，残留物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，即可；(2)将步骤(1)的产物溶解于二氯甲烷中，加入二甲胺基磺酰氯，在碱性条件下，温度为45～100℃，反应4～6h，薄层色谱检测至反应完全，过滤反应液，石油醚萃取，饱和氯化钠清洗2～3次，用无水硫酸镁干燥得粗产物，粗产物经硅胶柱洗脱纯化，将收集的洗脱液经高效液相色谱进一步分离纯化，即得目标产物；步骤(1)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙醚、环氧乙烷、甲苯、四氯化碳或环己烷；所述甘草次酸与所述硼氢化钠的投料摩尔比为1:2.5～3.5；步骤(2)中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶或哌啶；所述硅胶柱纯化洗脱液为乙烷与乙酸乙酯的混合液，两者的体积比为1:1、1:5、1:7或1:10；所述高效液相色谱分离纯化条件如下：色谱柱为XbridgeC18色谱柱，以体积浓度为60～80％乙腈溶液为流动相，流速0.8～1.2mL/min，柱温25～40℃，检测波长285～300nm，进样量15～25μL，根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：(1)将15g甘草次酸溶解于无水四氢呋喃中，加入4.2g硼氢化钠，搅拌反应0.5～1h，滴加三氟化硼乙醚溶液，在温度为60～70℃下，回流反应24h，降温至室温，过滤混合物，旋转蒸发滤液，残留物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，即可；(2)将步骤(1)的产物溶解于二氯甲烷中，依次加入二甲胺基磺酰氯、三乙胺，温度为50～60℃下，反应6h，薄层色谱检测至反应完全，过滤反应液，石油醚萃取，饱和氯化钠清洗2～3次，无水硫酸镁干燥得粗产物，用体积比为1:1的乙烷与乙酸乙酯的混合液对粗产物梯度洗脱纯化，收集洗脱液经高效液相色谱分离纯化，色谱条件如下：XbridgeC18色谱柱为固定相，体积浓度为75～80％乙腈溶液为流动相，流动相流速1.0～1.2mL/min，柱温25～30℃，紫外检测器检测波长285nm，每次进样量20μL，收集纯化液，旋干即得目标产物。本专利技术衍生物用于抑制人胃癌、人前列腺癌和神经母细胞瘤。本专利技术衍生物用于制备抗人前列腺癌药物。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术在甘草次酸分子中引入磺酸酯结构，形成结构新颖的甘草次酸衍生物，由于磺酸酯的存在，使甘草次酸衍生物具有更好的生物活性；病理实验表明，体外试验中，甘草次酸衍生物对人胃癌细胞(SGC-7901)、人前列腺癌细胞(DU-145)、神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)均有较好的抑制活性，尤其对人前列腺癌细胞(DU-145)表现出了更好的抑制效果，其对人前列腺癌细胞的半数抑制浓度IC50为17.62μmol/L；体内试验中，本专利技术的甘草次酸衍生物可以显著抑制人前列腺癌细胞的增长，相对肿瘤体积(RTV)为4.18±1.94、相对肿瘤增殖率T/C为27.09％，其抑制效果与紫杉醇活性相当。附图说明图1：实施例1为抗肿瘤甘草次酸衍生物核磁共振氢谱图。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步的详细描述，但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于下述实施例。实施例1(1)将15g甘草次酸溶解于60mL无水四氢呋喃中，加入4.2g硼氢化钠，搅拌反应0.5～1h，滴加三氟化硼乙醚溶液，在温度为60～70℃下，回流反应24h，降温至室温，过滤混合物，旋转蒸发滤液，残留物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，即可；(2)将10g步骤(1)的产物溶解于100mL二氯甲烷中，依次加入6.2g二甲胺基磺酰氯、11.5g三乙胺，温度为50～60℃下，反应6h，薄层色谱检测至反应完全，过滤反应液，石油醚萃取，饱和氯化钠清洗2～3次，无水硫酸镁干燥得粗产物，用体积比为1:1的乙烷与乙酸乙酯的混合液对粗产物梯度洗脱纯化，收集洗脱液经高效液相色谱分离纯化，色谱条件如下：XbridgeC18色谱柱为固定相，体积浓度为75～80％乙腈溶液为流动相，流动相流速1.0～1.2mL/min，柱温25～30℃，紫外检测器检测波长285nm，每次进样量20μL，收集纯化液，旋干即得目标产物。产率82.05％。实验例2本专利技术衍生物的抗肿瘤药学研究(1)体外试验：采用常规MTT法，测定了本专利技术甘草次酸衍生物对5种人癌细胞增殖的抑制作用。选取人肝癌细胞(HepG2)、人胃癌细胞(SGC-7901)、人宫颈癌细胞(Hela)、人前列腺癌细胞(DU-145)、神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)作为测试细胞株。以紫杉醇作为阳性药物对照组。取对数生长期的肿瘤细胞，离心后，配制成5×104个/mL，接种于96孔板中，置于37℃培养箱中，培养24h后加入不同浓度样品溶液，再培养48h后，加入10.0μL/well的MTT溶液，置于37℃培养箱中，培养2h后，每孔加入100μLDMSO，振荡溶解后，经检测仪在570nm处测定吸光度A值，每组样品平行测定3次，取平均值，结果见表1。表1本专利技术衍生物对癌细胞的半数抑制浓度(IC50)由表1的实验结果表明，本专利技术的甘草次酸衍生物对人胃癌细胞(SGC-7901)、人前列腺癌细胞(DU-145)、神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)均有抑制活性，尤其对人前列腺癌细胞(DU-145)表现出了更好的抑制效果，其对人前列腺癌细胞的半数抑制浓度IC50为17.62μmol/L。(2)体内试验：本专利技术衍生物对裸鼠人前列腺癌细胞抑制作用选取处于生长旺盛期的肿瘤组织，在无菌生理盐水溶液中剪成2mm3左右的小块，在无菌环境下接种于裸小鼠右本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗肿瘤甘草次酸衍生物，其特征在于，所述衍生物具有式(I)分子结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤甘草次酸衍生物，其特征在于，所述衍生物具有式(I)分子结构：





2.一种抗肿瘤甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将甘草次酸溶解于无水有机溶剂中，加入硼氢化钠，搅拌反应0.5～1h，滴加三氟化硼乙醚溶液，在温度为60～100℃下，回流反应24～30h，降温至室温，过滤混合物，旋转蒸发滤液，残留物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，即可；
(2)将步骤(1)的产物溶解于二氯甲烷中，加入二甲胺基磺酰氯，在碱性条件下，温度为45～100℃，反应4～6h，薄层色谱检测至反应完全，过滤反应液，石油醚萃取，饱和氯化钠清洗2～3次，用无水硫酸镁干燥得粗产物，粗产物经硅胶柱洗脱纯化，将收集的洗脱液经高效液相色谱进一步分离纯化，即得目标产物；
步骤(1)中，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙醚、环氧乙烷、甲苯、四氯化碳或环己烷；
所述甘草次酸与所述硼氢化钠的投料摩尔比为1:2.5～3.5；
步骤(2)中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶或哌啶；
所述硅胶柱纯化洗脱液为乙烷与乙酸乙酯的混合液，两者的体积比为1:1、1:5、1:7或1:10；
所述高效液相色谱分离纯化条件如下：色谱柱为XbridgeC18色谱柱，以体积...

【专利技术属性】
技术研发人员：籍建亚，
申请(专利权)人：籍建亚，
类型：发明
国别省市：广东;44