一种抗肿瘤的白桦醇衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗肿瘤的白桦醇衍生物及其制备方法，所述的制备方法包括：反应器中加入白桦醇，使用重铬酸钠与硫酸的混合液将羟基氧化、氯化亚砜酰氯化、再在碱性条件下胺解，最后用乙醇结晶，获得结构新颖的白桦醇衍生物；病理实验表明，与目前普遍使用的顺铂相比较，所述的白桦醇衍生物对乳腺癌细胞、人卵巢癌细胞、人肺癌细胞、人肝癌细胞具有显著的抑制活性；本方法路线简洁，操作简单，收率高，所用的试剂均为常用试剂，尤其，本制备方法的技术路线制备的成本明显降低，反应条件温和。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤的白桦醇衍生物及其制备方法
本专利技术属于化学药物合成
，涉及一种抗肿瘤的白桦醇衍生物及其制备方法。
技术介绍
白桦醇又名白桦醇酯、桦木醇，属于羽扇豆烷类五环三萜，是一种广泛存在于各种植物中的天然产物。具有广泛的生物活性，尤其对肿瘤细胞的增殖具有优良的抑制活性，以此得到了相关
人员的更多的青睐，但由于白桦醇的选择性低，生物利用度不高，溶解性不符合临床需要而达不到临床应用的需求，因此为使天然产物发挥理想的功效，人们尝试对其结构经行改性，以完善其性质。为此，人们做了这方面的大量研究，例如，Chrobak等(Molecules，201621(9):1123－1135)在白桦醇结构中引入磷酸酯，获得一系列具有磷酸酯结构的白桦醇，虽然这些类化合物具有较好的抗肿瘤活性，但是分子中含有过多的酯基，使化合物在水中的溶解性下降，未达到白桦醇结构改性的主要目的；Bebenek等(MedicinalChemistryResearch，2017，26(1):1－8)等在白桦醇28位羟基上连接一些列长短、饱和程度不同的烃基链，但是这些化合物在杀死肿瘤细胞的同时，对正常结肠细胞造成一定的损伤，因此此方法得到的白桦醇衍生物存在缺陷。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种抗肿瘤的白桦醇衍生物，其衍生物具有式(I)分子结构：本专利技术的另一个目的在于提供抗肿瘤的白桦醇衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)以白桦醇为原料，在室温条件下加入有机溶剂A充分溶解，加入重铬酸钠与硫酸的混合液，升温至60～100℃，回流反应5～7h，薄层色谱检测反应结束，降温至室温，加入蒸馏水，加入浓氨水调节反应液pH＝7左右，过滤、水洗、干燥，即可，得到化合物1；(2)将化合物1溶解于二氯甲烷中，通惰性气体作保护气，加入氯化亚砜，升温至40～60℃，搅拌回流反应2～4h，反应全程无水，反应结束，旋蒸除去二氯甲烷和二氯亚砜，冷冻干燥即可，得到化合物2；(3)将色胺溶解于有机溶剂B中，在冰浴条件下缓慢加入化合物2，在碱性条件下，回流反应2～3h，薄层色谱检测反应结束，浓缩去除溶剂，加入饱和食盐水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙醇结晶，即得目标产物；上述制备方法，步骤(1)中，所述有机溶剂A为二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙醚；所述硫酸为质量分数为30～55％的硫酸溶液；所述白桦醇与所述重铬酸钠的摩尔比为1:3～4.5；上述制备方法，步骤(2)中，化合物1与氯化亚砜的投料摩尔比为1:2～3；上述制备方法，步骤(3)中，所述有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、二甲基亚砜或丙酮；所述色胺与化合物2的投料摩尔比为1.5:2～2.0:3.0；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺或N,N-二甲基苯胺。根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：(1)以15g白桦醇为原料，在室温条件下加入丙酮充分溶解，加入重铬酸钠与硫酸的混合液，混合液中重铬酸钠为30.3g，硫酸的质量分数为50～60％，升温至80～900℃，回流反应6～7h，薄层色谱检测反应结束，降温至室温，加入蒸馏水，加入浓氨水调节反应液pH＝7左右，过滤、水洗、干燥，即可，得到化合物1；(2)将7.5g化合物1溶解于二氯甲烷中，通惰性气体作保护气，加入11.3g氯化亚砜，升温至60℃，搅拌回流反应2h，反应全程无水，反应结束，旋蒸除去二氯甲烷和二氯亚砜，冷冻干燥即可，得到化合物2；(3)将13.5g色胺溶解于丙酮中，在冰浴条件下缓慢加入22.3g化合物2，加入N,N-二甲基苯胺，回流反应2～3h，薄层色谱检测反应结束，浓缩去除溶剂，加入饱和食盐水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙醇结晶，即得目标产物。本专利技术衍生物用于治疗人乳腺癌、人卵巢癌、人肺癌和人肝癌。本专利技术衍生物用于制备抗人肝癌药物。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术的白桦醇衍生物对乳腺癌细胞(MCF-7)、人卵巢癌细胞(A2780)、人肺癌细胞(A-549)、人肝癌细胞(HepG2)具有显著的抑制活性，其中，白桦醇衍生物对人肝癌细胞(HepG2)的半数抑制浓度(IC50)为9.04μg/mL，其效果略与阳性药物顺铂(IC50＝8.63μg/mL)相当，可用于抗人肝癌药物的制备。附图说明图1：实施例1为抗肿瘤白桦醇衍生物核磁共振氢谱图。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步的详细描述，但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于下述实施例。实施例1(1)以15g白桦醇为原料，在室温条件下加入100mL丙酮充分溶解，加入重铬酸钠与硫酸的混合液，混合液中重铬酸钠为30.3g，硫酸的质量分数为50～60％，升温至80～90℃，回流反应6～7h，薄层色谱检测反应结束，降温至室温，加入蒸馏水，加入浓氨水调节反应液pH＝7左右，过滤、水洗、干燥，即可，得到化合物1；(2)将7.5g化合物1溶解于65mL二氯甲烷中，通惰性气体作保护气，加入11.3g氯化亚砜，升温至60℃，搅拌回流反应2h，反应全程无水，反应结束，旋蒸除去二氯甲烷和二氯亚砜，冷冻干燥即可，得到化合物2；(3)将13.5g色胺溶解于100mL丙酮中，在冰浴条件下缓慢加入22.3g化合物2，加入N,N-二甲基苯胺，回流反应2～3h，薄层色谱检测反应结束，浓缩去除溶剂，加入饱和食盐水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙醇结晶，即得目标产物。产率为79.03％。核磁共振氢谱检测：将样品放入样品管中，用注射器取0.5mLCDCL3(氘代氯仿)注入样品管，使样品充分溶解。要求样品与试剂充分混合，溶液澄清、透明、无悬浮物或其他杂质，经核磁共振鉴定，得到核磁共振氢谱图，结果见如图1。实验例2本专利技术化合物的抗肿瘤药学研究(1)体外试验：将白桦醇衍生物与白桦醇分别用二甲基亚砜(DMSO)溶解，再用培养液(含10％胎牛血清的RPMI1640培养液)配制成浓度为2mg/mL的储备液置于-20℃保存。临用前，用培养液稀释白桦醇衍生物与白桦醇的终浓度分别为2.5μg/mL、5.0μg/mL、10μg/mL、25.0μg/mL、50μg/mL、100μg/mL和200μg/mL，且其中任意稀释供试液中DMSO终浓度控制在0.01％以下。将乳腺癌细胞(MCF-7)、人卵巢癌细胞(A2780)、人肺癌细胞(A-549)、人宫颈癌细胞(Hela)、人肝癌细胞(HepG2)作为测试细胞株，分别用0.25％的胰酶消化后，悬浮于含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液进行细胞计数，之后用培养液稀释至浓度为20000个细胞/mL。取顺铂用DM本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗肿瘤的白桦醇衍生物，其特征在于，所述衍生物具有式(I)分子结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤的白桦醇衍生物，其特征在于，所述衍生物具有式(I)分子结构：

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2.一种抗肿瘤白桦醇的衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以白桦醇为原料，在室温条件下加入有机溶剂A充分溶解，加入重铬酸钠与硫酸的混合液，升温至60～100℃，回流反应5～7h，薄层色谱检测反应结束，降温至室温，加入蒸馏水，加入浓氨水调节反应液pH＝7左右，过滤、水洗、干燥，即可，得到化合物1；
(2)将化合物1溶解于二氯甲烷中，通惰性气体作保护气，加入氯化亚砜，升温至40～60℃，搅拌回流反应2～4h，反应全程无水，反应结束，旋蒸除去二氯甲烷和二氯亚砜，冷冻干燥即可，得到化合物2；
(3)将色胺溶解于有机溶剂B中，在冰浴条件下缓慢加入化合物2，在碱性条件下，回流反应2～3h，薄层色谱检测反应结束，浓缩去除溶剂，加入饱和食盐水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙醇结晶，即得目标产物；
步骤(1)中，所述有机溶剂A为二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙醚；
所述硫酸为质量分数为30～55％的硫酸溶液；
所述白桦醇与所述重铬酸钠的摩尔比为1:3～4.5；
步骤(2)中，化合物1与氯化亚砜的投料摩尔比为1:2～3；
步骤(3)中，所述有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、二...

【专利技术属性】
技术研发人员：籍建亚，
申请(专利权)人：籍建亚，
类型：发明
国别省市：广东;44