23-羟基白桦酸3位修饰衍生物、制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了23‑羟基白桦酸3位修饰衍生物、制备方法及用途。本发明专利技术立足于天然产物的结构改造寻找新药分子，通过对C3位羟基的衍生化，引入不同大小的脂肪族侧链、不同位置不同基团取代的苯环、含氮杂环取代基，得到了活性较好的抗肿瘤新型化合物。

【技术实现步骤摘要】
23-羟基白桦酸3位修饰衍生物、制备方法及用途
本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及23-羟基白桦酸3位修饰衍生物、制备方法及用途。
技术介绍
中药白头翁(Pulsatillachinensis(Bunge)Regel)在是药用植物，其根部被广泛应用于肠道阿米巴病、疟疾、阴道滴虫病、细菌感染和恶性肿瘤的辅助治疗。23-羟基白桦酸(23-hydroxybetulinicacid，23-HBA)是由其根部提取分离得到的五环三萜类化合物，为白头翁的主要活性成分，另外其还存在于白芍属(Paeonia)、迷迭香属(RosMarinus)、刺参属(Oplopanax)和甘草属(Glycyrrhiza)等植物中。23-HBA可以看做是白桦酸的羟基化衍生物，同属羽扇豆烷型三萜，与白桦酸相似，具有显著地抗肿瘤活性。研究表明，23-HBA对B16(小鼠黑色素瘤细胞系)，SGC-7901(人胃癌细胞系)、AO(人卵巢癌细胞系)、HL-60(人白血病细胞系)、K562(人白血病细胞系)、Hela(人宫颈癌细胞系)及S180(小鼠腹水瘤细胞系)等多种肿瘤细胞均有很好的抑制作用(见JiZN，YeWC，etal.LifeSciences，2002，72(1)：1-9；李学汤，张覃沐。药学学报，1985，20，243；王绵英，张覃沐。中国药理学报，1985，6，195)，其抗肿瘤作用机理也被广泛研究。23-HBA在C3，C20，C23和C28有四个位点可进行化学修饰。近年来，在C23和C28位点上的衍生化已有较多的研究(见BiY，XuJ，etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.17(2007)1475-1478；LanP，WangJ，etal.Eur.J.Med.Chem.46(2011)2490-2502；LuL，ZhangHetal.Eur.J.Med.Chem.182(2019)111659)。而对C3位点的研究颇为少见。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术目的是提供活性好、毒性小，对肿瘤有效的23-HBA衍生新药候选化合物、制备方法及用途。技术方案：本专利技术通式(I)和(II)的23-羟基白桦酸3位修饰衍生物或其药学上可接受的盐，结构如下：其中：R1代表氢、环己基、4-甲基环己基、4-羰基环己基、2-氧代环己基、3，5-二氧代环己基、3-甲氧基环己基、3-甲基环己基、螺[2.5]辛烷基、环丙基、反式-2-氟环丙烷基、双环[2.2.1]庚烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯基、吗啉基、4-哌啶基哌啶基、1-(4-吡啶基)哌嗪基、1-(4-哌啶-4-基)吗啉基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶基、苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、4-羟基-2-甲基苯、2-甲基-3-羟基苯基、2-羟基-6-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、对羟基苯基、4-乙炔基苯基、3-乙炔基苯基、2-乙烯基苯、3-乙烯基苯、4-乙烯基苯、对甲氧基取代苯基、邻甲氧基取代苯基、间甲氧基取代苯基、对氨基取代苯基、邻氨基取代苯基、3，4-二氨基苯基、2，3-二氨基苯基、5-氨基-2-甲基苯基、3-氨基-5-甲基苯基、4-氨基-2-甲基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2-氨基-6-甲基苯、3-甲氨基苯基、3-羟基-2-氨基苯基、邻硝基取代苯基、间硝基取代苯基、对硝基取代苯基、2，4-二硝基苯基、4-(N，N-二(2-氯乙基)氨基)苯基、邻氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氟-5-甲基苯基、4-氟-3-羟基苯基、2-氟-5-羟基苯基、对氟苯基、间氟苯基、多氟取代苯基、3-氟-4-氨基苯基、对氯苯基、间氯苯基、对三氟甲基苯基、邻三氟甲基苯基、对醛基苯、邻醛基苯、间醛基苯、吡啶基、吡嗪基、1-萘甲基、2-吲哚基、N-咪唑基、苯乙烯基、肉桂基、对氟苯基乙烯基、邻氟苯基乙烯基、间氟苯基乙烯基、对硝基苯基乙烯基、间硝基苯基乙烯基、对甲氧基苯基乙烯基、多甲氧基取代苯基乙烯基、3-(4-(N，N-二(2-氯乙基)氨基)苯基)丙基、4-(1H-吲哚-2)-丁基、4-苯基丁基；R2代表氢或苄基；R3代表氢或乙酰基；X代表氧原子或仲氨基；R4和R5代表氢或者甲基；n选自1-10，各自独立地代表着C1-C10的烷基。进一步地，R1代表氢、环己基、环丙基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯基、吗啉基、4-哌啶基哌啶基、1-(4-吡啶基)哌嗪基、1-(4-哌啶-4-基)吗啉基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶基、苯基、对甲基苯基、对羟基苯基、4-乙烯基苯、对甲氧基取代苯基、对氨基取代苯基、对硝基取代苯基、对氟苯基、对氯苯基、对三氟甲基苯基、对醛基苯吡啶基、吡嗪基、1-萘甲基、2-吲哚基、N-咪唑基、苯乙烯基、肉桂基、对氟苯基乙烯基、对硝基苯基乙烯基、对甲氧基苯基乙烯基、多甲氧基取代苯基乙烯基、3-(4-(N，N-二(2-氯乙基)氨基)苯基)丙基、4-(1H-吲哚-2)-丁基、4-苯基丁基；R2代表氢或苄基；R3代表氢或乙酰基；X代表氧原子或仲氨基；R4和R5代表氢或者甲基；n选自1-5，各自独立地代表着C1-C5的烷基。进一步地，R1代表氢、环己基、环丙基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯基、吗啉基、4-哌啶基哌啶基、1-(4-吡啶基)哌嗪基、1-(4-哌啶-4-基)吗啉基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶基、苯基、对羟基苯基、对氨基取代苯基、对氟苯基、吡嗪基、1-萘甲基、2-吲哚基、N-咪唑基、苯乙烯基、肉桂基、4-(1H-吲哚-2)-丁基、4-苯基丁基；R2代表苄基；R3代表乙酰基；X代表氧原子或仲氨基；R4和R5代表氢或者甲基；n选自1-2，各自独立地代表着C1-C2的烷基。进一步地，所述通式(I)和(II)的23-羟基白桦酸3位修饰衍生物，为如下任一种：所述通式(I)和(II)的23-羟基白桦酸3位修饰衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)通式(I)的衍生物可用下列方法制备得到：a、将23-HBA或23位和28位分别保护的23-HBA衍生物溶解于二氯甲烷中PCC氧化，再通过Borch还原得到3位为氨基的衍生物；b、将相应的酸通过草酰氯制成酰氯，再在冰浴条件下加入对应23-HBA衍生物的二氯甲烷溶液中，移至室温搅拌反应1h；c、将步骤b产物经水洗，柱层析纯化，得到通式为I的化合物。(2)通式(II)的衍生物可用下列方法制备得到：a、将23-HBA或23位和28位分别保护的23-HBA衍生物溶解于二氯甲烷中PCC氧化，再通过Borch还原得到3位为氨基的衍生物；b、将相应的酸酐与对应23-HBA衍生物在DMAP的作用下，于二氯甲烷溶液中回流8h；c、将步骤b产物经水洗，柱层析纯化，得到的产物再与不同的胺在EDCI和DMAP的作用下，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)和(II)的23-羟基白桦酸3位修饰衍生物或其药学上可接受的盐，结构如下：/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)和(II)的23-羟基白桦酸3位修饰衍生物或其药学上可接受的盐，结构如下：



其中：
R1代表氢、环己基、4-甲基环己基、4-羰基环己基、2-氧代环己基、3，5-二氧代环己基、3-甲氧基环己基、3-甲基环己基、螺[2.5]辛烷基、环丙基、反式-2-氟环丙烷基、双环[2.2.1]庚烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯基、吗啉基、4-哌啶基哌啶基、1-(4-吡啶基)哌嗪基、1-(4-哌啶-4-基)吗啉基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶基、苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻羟基苯基、间羟基苯基、4-羟基-2-甲基苯、2-甲基-3-羟基苯基、2-羟基-6-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、对羟基苯基、4-乙炔基苯基、3-乙炔基苯基、2-乙烯基苯、3-乙烯基苯、4-乙烯基苯、对甲氧基取代苯基、邻甲氧基取代苯基、间甲氧基取代苯基、对氨基取代苯基、邻氨基取代苯基、3，4-二氨基苯基、2，3-二氨基苯基、5-氨基-2-甲基苯基、3-氨基-5-甲基苯基、4-氨基-2-甲基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、2-氨基-6-甲基苯、3-甲氨基苯基、3-羟基-2-氨基苯基、邻硝基取代苯基、间硝基取代苯基、对硝基取代苯基、2，4-二硝基苯基、4-(N，N-二(2-氯乙基)氨基)苯基、邻氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氟-5-甲基苯基、4-氟-3-羟基苯基、2-氟-5-羟基苯基、对氟苯基、间氟苯基、多氟取代苯基、3-氟-4-氨基苯基、对氯苯基、间氯苯基、对三氟甲基苯基、邻三氟甲基苯基、对醛基苯、邻醛基苯、间醛基苯、吡啶基、吡嗪基、1-萘甲基、2-吲哚基、N-咪唑基、苯乙烯基、肉桂基、对氟苯基乙烯基、邻氟苯基乙烯基、间氟苯基乙烯基、对硝基苯基乙烯基、间硝基苯基乙烯基、对甲氧基苯基乙烯基、多甲氧基取代苯基乙烯基、3-(4-(N，N-二(2-氯乙基)氨基)苯基)丙基、4-(1H-吲哚-2)-丁基、4-苯基丁基；
R2代表氢或苄基；
R3代表氢或乙酰基；
X代表氧原子或仲氨基；
R4和R5代表氢或者甲基；
n选自1-10，各自独立地代表着C1-C10的烷基。


2.根据权利要求1所述通式(I)和(II)的23-羟基白桦酸3位修饰衍生物，其特征在于：
R1代表氢、环己基、环丙基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吡咯基、吗啉基、4-哌啶基哌啶基、1-(4-吡啶基)哌嗪基、1-(4-哌啶-4-基)吗啉基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶基、苯基、对甲基苯基、对羟基苯基、4-乙烯基苯、对甲氧基取代苯基、对氨基取代苯基、对硝基取代苯基、对氟苯基、对氯苯基、对三氟甲基苯基、对醛基苯吡啶基、吡嗪基、1-萘甲基、2-吲哚基、N-咪唑基、苯乙烯基、肉桂基、对氟苯基乙烯基、对硝基苯基乙烯基、对甲氧基苯基乙烯基、多甲氧基取代苯基乙烯基、3-(4-(N...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐进宜，朱华健，徐盛涛，刘洁，鲁丽雪，姚鸿，陈哲生，杨冬华，叶文才，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32