一种沙格列汀一水合物晶型的制备方法技术

本发明专利技术提供一种沙格列汀一水合物晶型的制备方法，首先，将Boc保护的沙格列汀、水、醇溶剂和强无机酸混合反应，得到沙格列汀盐的混合物；然后向混合物中加入有机溶剂萃取，用碱调混合物的pH值，分液，得到富含沙格列汀的有机相；最后，浓缩所述富含沙格列汀的有机相至有固体析出，加入无水乙醇和异丙醇，再加入正庚烷或正己烷，析晶，即得到沙格列汀一水合物晶型。该方法用时短，对反应条件、反应设备及操作都要求不高，适合工业化生产，制备出的沙格列汀一水合物晶型产率高，纯度也高。

【技术实现步骤摘要】
一种沙格列汀一水合物晶型的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种沙格列汀一水合物晶型的制备方法。
技术介绍
沙格列汀是由美国百时美施贵宝公司和英国阿斯利康公司联合研发的一种高效二肽基肽酶-4(DipeptidylPeptidase4，DPP-4)抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likePeptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependentInsulinotropicPeptide，GIP)水平，从而调节血糖。CN101687793B公开了沙格列汀包括其一水合物，半水合物，盐酸盐水合物等若干种晶型及制备方法。该专利中公开了制备沙格列汀一水合物的三个实施例(即说明书中的实施例1-3)，三个实施例均采用Boc保护的沙格列汀为原料，先制备得到沙格列汀盐酸盐，再得到沙格列汀一水合物，析晶体系均采用乙酸乙酯/水体系。上述三个实施例公开的沙格列汀一水合物的制备方法在工业化上有缺陷。首先，制备时间长，效率低。实施例1的反应时间是4小时，析晶时间是16小时，整个过程制备时间在20小时以上；实施例2的整个过程制备时间也在20小时以上。其次，对反应条件要求较高。实施例1和2反应需要氮气保护，实施例3在析晶的步骤中包括对乙酸乙酯体系进行等容蒸馏的操作，要求控制滴加溶剂速度与馏出速度一致，该方法只适合实验室少量制备，对于放大生产设备来说控制难度较高，不适合大批量制备，因此不适合工业生产。因此，工业上亟需一种产率高，纯度高的沙格列汀一水合物的制备方法。
技术实现思路
针对现有技术的缺陷，本专利技术提供一种沙格列汀一水合物晶型的制备方法，该方法用时短，对反应条件、反应设备及操作都要求不高，适合工业化生产，制备出的沙格列汀一水合物晶型产率高，纯度也高。本专利技术所述的制备方法的路线如下所示，Boc保护的沙格列汀A先转化成沙格列汀盐B，再转化成沙格列汀一水合物晶体C。为实现上述目的，本专利技术采用以下方案：一种沙格列汀一水合物晶型的制备方法，包括以下步骤：(1)将Boc保护的沙格列汀，水，醇溶剂和强无机酸混合反应，得到沙格列汀盐的混合物；(2)向混合物中加入有机溶剂萃取，用碱调混合物的pH值，分液，得到富含沙格列汀的有机相；(3)浓缩所述富含沙格列汀的有机相至有固体析出，加入无水乙醇和异丙醇，再加入正庚烷或正己烷，析晶，即得到沙格列汀一水合物晶型。更进一步的，一种沙格列汀一水合物晶型的制备方法，包括以下步骤：(1)将Boc保护的沙格列汀，水，醇溶剂和强无机酸的混合物在60-75℃下反应，得到沙格列汀盐的混合物，优选的反应温度为65-70℃；(2)向混合物中加入有机溶剂萃取，用碱将混合物的pH值调至8-10，分液，得到富含沙格列汀的有机相；(3)浓缩所述富含沙格列汀的有机相至有固体析出，加入无水乙醇和异丙醇，再加入正庚烷或正己烷，析晶，即得到沙格列汀一水合物晶型。在一些实施例中，步骤(1)中，所述醇溶剂是异丙醇。在一些实施例中，步骤(1)中，所述强无机酸是盐酸，磷酸或甲磺酸。优选的，所述强无机酸是浓盐酸。在一些实施例中，步骤(1)中，Boc保护的沙格列汀，水，醇溶剂的质量比是1:0.6～2:0.5～2。在一些实施例中，步骤(1)中的强无机酸分两次加入，具体的为：将Boc保护的沙格列汀，水，醇溶剂和所需用量15～30％的强无机酸混合升温至60-75℃，其余的强无机酸再加入混合液中反应得到沙格列汀盐的混合物，该步骤可以提高沙格列汀盐的产率，进而提高沙格列汀一水合物晶型的产率。步骤(1)中，Boc保护的沙格列汀与强无机酸的摩尔比是1:1.1～1.8。步骤(2)中所述碱选自氢氧化钠，氢氧化钾和碳酸钾中的一种或几种。步骤(2)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，三氯甲烷，乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种。在一些实施例中，在实施步骤(2)前，先向步骤(1)反应完的混合物中加入水，稀释冷却所述混合物。步骤(3)中，加入的无水乙醇，异丙醇和正庚烷或正己烷与步骤(1)中的Boc保护的沙格列汀的质量比是0.2～3.0:0.1～1.5:5～25:1。优选的，无水乙醇，异丙醇和正庚烷或正己烷与步骤(1)中的Boc保护的沙格列汀的质量比是1～1.5:0.5～0.8:8～12:1。在该步骤中，无水乙醇，异丙醇的用量对产品的纯度影响较大，而正庚烷或正己烷的用量对提纯收率影响较大。步骤(3)中，所述正庚烷或正己烷的加入的方式是流加，0.5～1小时加完。优选的，流加的流速是匀速。步骤(3)中，所述正庚烷或正己烷的加入的方式是分批加入。优选的，分3～10批加入。步骤(3)中，析晶温度是20～30℃。本文所述沙格列汀一水合物晶型经检测与CN101687793B公开的沙格列汀一水合物晶型一致，单晶晶胞尺寸为：室温下X射线粉末衍射图谱中峰的2θ和强度与CN101687793B专利的图1基本一致。与现有技术相比，本专利技术提供的一种沙格列汀一水合物晶型具有以下有益效果：(1)具有工业化前景。本申请公开的沙格列汀一水合物的制备方法用时短，提高了生产效率；对生产设备的要求较低，可操作性强；析晶阶段所用溶剂均属于三类溶剂，有利于药品质量控制。(2)制备得到的沙格列汀一水合物晶型收率为73％～83％，且具有99.7％以上的色谱纯度，单杂小于0.02％，符合药用要求。当无水乙醇，异丙醇和正庚烷或正己烷与步骤(1)中的Boc保护的沙格列汀的质量比是1～1.5:0.5～0.8:8～12:1时，制备得到的沙格列汀一水合物晶型收率为78％～83％，且具有99.9％以上的色谱纯度，单杂小于0.02％。具体实施方式下面结合具体实施例进一步说明本专利技术的技术方案，但并不限定本专利技术。实施例1沙格列汀一水合物晶型的制备方法，包括以下步骤：(1)向200L搪玻璃反应釜中加入纯化水(13.5kg)，开启搅拌，然后依次加入Boc保护的沙格列汀(13.50kg，32.49mol)、异丙醇(10.7kg)和31％盐酸(0.81kg)，升温至65～70℃，流加31％盐酸(4.59kg)，0.5h加完，控温65～70℃搅拌反应1.5h，得到沙格列汀盐酸盐混合物。(2)混合物降温至50～60℃后，加入纯化水(27kg)，然后降温至20～30℃，加入二氯甲烷(108kg)，加毕，控温10～30℃滴加28.5％氢氧化钠溶液(10mol/L，4.05kg)和24％碳酸钾溶液(24％，8.37kg)，调节pH值为8.5～9.5，调碱完毕，分液，得到富含沙格列汀的有机相。(3)有机相转移到200L不锈钢反应釜中，减压浓缩，体系有固体析出，停止浓缩，加入无水乙醇(约18.2kg)和异丙醇(约9.2kg)，控温20-30℃搅拌30分钟，将料液转本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种沙格列汀一水合物晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将Boc保护的沙格列汀，水，醇溶剂和强无机酸混合反应，得到沙格列汀盐的混合物；/n(2)向混合物中加入有机溶剂萃取，用碱调混合物的pH值，分液，得到富含沙格列汀的有机相；/n(3)浓缩所述富含沙格列汀的有机相至有固体析出，加入无水乙醇和异丙醇，再加入正庚烷或正己烷，析晶，即得到沙格列汀一水合物晶型。/n

【技术特征摘要】
1.一种沙格列汀一水合物晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将Boc保护的沙格列汀，水，醇溶剂和强无机酸混合反应，得到沙格列汀盐的混合物；
(2)向混合物中加入有机溶剂萃取，用碱调混合物的pH值，分液，得到富含沙格列汀的有机相；
(3)浓缩所述富含沙格列汀的有机相至有固体析出，加入无水乙醇和异丙醇，再加入正庚烷或正己烷，析晶，即得到沙格列汀一水合物晶型。


2.根据权利要求1所述的沙格列汀一水合物晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将Boc保护的沙格列汀，水，醇溶剂和强无机酸的混合物在60-75℃下反应，得到沙格列汀盐的混合物；
(2)向混合物中加入有机溶剂萃取，用碱将混合物的pH值调至8-10，分液，得到富含沙格列汀的有机相；
(3)浓缩所述富含沙格列汀的有机相至有固体析出，加入无水乙醇和异丙醇，再加入正庚烷或正己烷，析晶，即得到沙格列汀一水合物晶型。


3.根据权利要求1所述的沙格列汀一水合物晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将Boc保护的沙格列汀，水，醇溶剂和所需用量15～30％的强无机酸的混合升温至60-75℃，其余的强无机酸再加入混合液中反应得到沙格列汀盐的混合物；
(2)向混合物中加入有机溶剂萃取，用碱将混合物的pH值调至8-10，分液，得到富含沙格列汀的有机相；
(3)浓缩所述富含沙格列汀的有机相至有固体析出，加入无水乙醇和异丙醇，再加入正庚烷或正己烷，析晶，即得到沙格列汀一水合物晶型。


4.根据权利要求1-3中任一所述的沙格列汀一水合物晶型的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述醇溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘岩松，黄玉锋，王书成，林国良，敖俊杰，张绪辉，张恩鹏，
申请(专利权)人：北京福元医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11