一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种高效、高选择性和高收率地制备2‑氮杂双环[3.2.0]类化合物的合成新方法，该方法以硅烷基烯醇醚键合炔胺类化合物为反应底物，在温和、经济的催化反应条件下，便捷地制备获得各种2‑氮杂双环[3.2.0]类化合物。

【技术实现步骤摘要】
一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的合成方法
本申请属于有机合成
，具体涉及一种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的合成方法。
技术介绍
2-氮杂双环[3.2.0]结构单元广泛地存在于天然产物及生物活性分子中(见式一)。然而，令人惊讶的是，现有技术仅报道了用于这些化合物的非常有限的制备方法，这些方法通常受底物范围有限、多步合成和效率低的困扰。因此，迫切需要开发合成2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的新方法，尤其是那些具有高效率，选择性和灵活性的新方法。在过去的几十年中，过渡金属催化炔烃碳环化反应已经被证明是用于构建碳环或杂环化合物的一种有效的合成途径，其中，炔基硅烷基烯醇醚的碳环化由于其高成键效率而显得特别具有吸引力。尽管取得了令人瞩目的成就，但这些反应通常依赖于使用贵金属作为催化剂。同时，炔胺是有机合成中常用的结构单元，在过去的几十年中引起了极大的关注。然而，很少有研究基于炔胺键合的硅烷基烯醇醚类底物的过渡金属催化的碳环化，Miesch等人于2016年报道了唯一的例子，即以炔胺键合的硅烷基烯醇醚类底物经银催化反应，方便地制备获得各种不同的桥联N-杂环化合物(见式二；Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,5170-5174)。受此结果的鼓舞以及专利技术人课题组对于发展炔胺化学N-杂环合成的持续研究，专利技术人在本专利技术中，提出了一种以硅烷基烯醇醚键合炔胺为底物，在过渡金属催化下环化制备2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的合成新方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于丰富现有技术的有机合成策略，克服现有技术的不足，提供一种高效、高选择性和高收率地制备2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的合成新方法，该方法以硅烷基烯醇醚键合炔胺类化合物为反应底物，在温和、经济的催化反应条件下，便捷地制备获得各种2-氮杂双环[3.2.0]类化合物。本专利技术提供的一种式II所示的2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的合成方法，包括如下步骤：向反应器中，加入式I所示的硅烷基烯醇醚键合炔胺类化合物、催化剂和有机溶剂，随后在惰性气氛和室温下反应，经TLC监测反应完全后，将反应混合物浓缩并将残余物经硅胶柱层析分离即得式II所示的2-氮杂双环[3.2.0]类化合物。式I和/或式II中，R选自C1-20烷基、C2-20烯基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、取代或未取代的C6-20芳基；其中，所述取代或未取代的C6-20芳基的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C1-6烷氧基羰基。PG表示氨基保护基团，选自Ts(对甲苯磺酰基),MBS(对甲氧基苯磺酰基),SO2Ph,Bs(对溴苯磺酰基),Ms(甲基磺酰基)中的任意一种；其中，OTBS具有本领域公知的定义，为叔丁基二甲基硅氧基。优选地，式I和或式II中，R选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、取代或未取代的C6-12芳基；其中，所述取代或未取代的C6-12芳基的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C1-6烷氧基羰基。PG表示氨基保护基团，选自Ts(对甲苯磺酰基),MBS(对甲氧基苯磺酰基),SO2Ph,Bs(对溴苯磺酰基),Ms(甲基磺酰基)中的任意一种；进一步优选地，式I和或式II中，R选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-甲氧羰基苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、环己烯基、己基。PG表示氨基保护基团，选自Ts(对甲苯磺酰基),MBS(对甲氧基苯磺酰基),Bs(对溴苯磺酰基)中的任意一种；根据本专利技术前述的合成方法，其中，所述的催化剂为Cu(MeCN)4BF4，Cu(MeCN)4PF6，和Zn(OTf)2中的任意一种；优选地，所述催化剂为Cu(MeCN)4BF4或Cu(MeCN)4PF6中的任意一种；最优选地，所述催化剂为Cu(MeCN)4BF4。根据本专利技术前述的合成方法，其中，式I所示的硅烷基烯醇醚键合炔胺类化合物和催化剂的投料摩尔比为1:(0.01～0.2)；优选地，式I所示的硅烷基烯醇醚键合炔胺类化合物和催化剂的投料摩尔比为1:(0.05～0.1)。根据本专利技术前述的合成方法，其中，所述的有机溶剂为DCE(1,2-二氯乙烷)、DCM(二氯甲烷)、PhCl(氯苯)中的任意一种；优选地，所述的有机溶剂为DCE。根据本专利技术前述的合成方法，其中，所述反应的反应时间为10min～14h，优选为30min。根据本专利技术前述的合成方法，其中，所述惰性气氛为氮气气氛或氩气气氛，优选为氩气氛。根据本专利技术前述的合成方法，其中，所述硅胶柱层析分离的洗脱溶剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。本专利技术的方法取得了如下显著的技术效果：1、本专利技术方法以硅烷基烯醇醚键合炔胺类化合物I为反应底物，在温和、经济的催化反应条件下，便捷地制备获得各种式II所示2-氮杂双环[3.2.0]类化合物，其经历π-键合炔胺的β位环化机理，该方法未见现有技术报道，丰富了现有技术制备2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的合成途径。2、本专利技术的方法以廉价的铜催化剂催化，室温条件下反应0.5h即可制备获得相应的目标产物，反应条件温和、成本低、反应效率高、目标产物收率高达98％。附图说明图1为本专利技术反应机理示意图图2为化合物II-2单晶结构衍射图具体实施方式以下结合具体实施例，对本专利技术作进一步的详述。在下文中，如无特殊说明，所述方法均为本领域常规方法，所用试剂均可以通过常规的商业途径购得。各反应底物均可以根据现有技术已知的制备方法和现有的合成条件制备获得。反应条件优化实施例以式I-1所示的硅烷基烯醇醚键合炔胺类化合物为模板，探讨了不同合成条件下对目标产物II-1产率的影响，结果如下：实施例1向反应器中加入式I-1的硅烷基烯醇醚键合炔胺类化合物(0.05mmol)，催化剂Ph3PAuNTf2(0.0025mmol)，DCE(1mL)，随后将反应器用氩气保护，置于室温环境下搅拌反应0.5h，随后向反应液中加入0.01mol的邻苯二甲酸二乙酯作为内标，将反应液浓缩，取样进行核磁检测计算II-1产率为﹤5％。实施例2以IPrAuNTf2代替Ph3PAuNTf2作为催化剂，其余反应条件及操作同实施例1，经核磁检测计算II-1产率为﹤5％。实施例3以AgNTf2代替Ph3PAuNTf2作为催化剂，催化剂使用量为0.005mol(相对于式I为10mol％)其余反应条件及操作同实施例1，经核磁检测计算II-1产率为27％。实施例4以AgOTf代替Ph3PAuNTf2作为催化剂，催化剂使用量为0.005mol(相对于式I为10mol％)其余反应条件及操作同实施例1，经核磁检测计算II-1产率为33本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式II所示的2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的合成方法，包括如下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种式II所示的2-氮杂双环[3.2.0]类化合物的合成方法，包括如下步骤：



向反应器中，加入式I所示的硅烷基烯醇醚键合炔胺类化合物、催化剂和有机溶剂，随后在惰性气氛和室温下反应，经TLC监测反应完全后，将反应混合物浓缩并将残余物经硅胶柱层析分离即得式II所示的2-氮杂双环[3.2.0]类化合物；
式I和/或式II中，R选自C1-20烷基、C2-20烯基、C3-20环烷基、C3-20环烯基、取代或未取代的C6-20芳基；其中，所述取代或未取代的C6-20芳基的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C1-6烷氧基羰基；
PG表示氨基保护基团，选自对甲苯磺酰基,对甲氧基苯磺酰基,SO2Ph,对溴苯磺酰基,甲基磺酰基中的任意一种；
其中，所述的催化剂为Cu(MeCN)4BF4，Cu(MeCN)4PF6，和Zn(OTf)2中的任意一种。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式I和或式II中，R选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、取代或未取代的C6-12芳基；其中，所述取代或未取代的C6-12芳基的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CN、C1-6烷氧基羰基。


3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，式I和或式II中，R选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱鹏程，姚智礼，汪锋，
申请(专利权)人：温州大学新材料与产业技术研究院，
类型：发明
国别省市：浙江;33