一种哌嗪苯甲酰胺类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐，用于预防和治疗抑郁中应用；

【技术实现步骤摘要】
一种哌嗪苯甲酰胺类衍生物及其应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种苯甲酰胺类衍生物及其应用。
技术介绍
sigma-1受体(σ-1Receptor)，特别是sigma-1受体亚型的作用已被确定为神经精神疾病病理生理学的重要靶点，用于治疗神经精神疾病，如抑郁和焦虑的药物([J].HumanPsychopharmacology:ClinicalandExperimental,2010,25(3):193-200)。脑源性神经营养因子(BDNF)是抑郁症研究中研究最广泛的神经营养因子。一般而言，BDNF水平的降低与抑郁症的病理生理学相关，而其上调是抗抑郁治疗的特征，sigma-1受体参与BDNF表达的上调和BDNF激活的PLCγ/IP3/Ca2+信号传导途径的增强，因而具有治疗抑郁症的潜力([J].Pharmacology&therapeutics,2010,127(3):271-282)。WO2005089747A公开了一类氮杂双环衍生物，其化学结构如下所示，该类化合物主要作用于组胺H3受体，用于大脑老化相关的神经疾病，对sigma-1受体的具有药理活性的化合物中，如丙咪嗪(Imipramine)和氟伏沙明(fluvoxamine)，虽然二者对于抑郁症的治疗具有一定的疗效，但不良反应包括消化道不良反应、口干、嗜睡、低血压、心率加快、尿潴留、心电图改变、增加自杀风险等。因此筛选具有高活性，同时能够降低严重不良反应的可成药的sigma-1受体激动剂仍然是当前医药领域，尤其是抑郁症研究的热点。
技术实现思路
：本专利技术为了解决现有技术存在的问题，提供一种具有通式(I)结构的苯甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐：其中，X为C或N；Z为取代或未取代的-O(CH2)n-，n为2～4的整数，所述取代基为羟基或甲基，或者Z中的碳链上含有双键或氧原子；R1，R2，R3，或R4为氢、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基、其中所述的取代基选自烷基、氰基、羟基或卤素中的一种或几种；R为式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII所示的基团：中R5、R7为氢、取代或未取代的C1-5烷基，羟基、卤素、甲氧基、三氟甲基中的一种或几种，且R5、R7不能同时为氢；其中R6为氢，取代或未取代的C1-5烷基，羟基、卤素、甲氧基、三氟甲基中的一种或几种。在上述式I化合物中，所述的R1，R2，R3，或R4为氢、甲基；所述的卤素为氟、氯、溴、碘；所述未取代的C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基，取代的C1-5烷基选自卤素取代的C1-5烷基，所述卤素为氟、氯、溴、碘。当R为式II时，R5、R7为氢、氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基中的一种或几种，且R5、R7不能同时为氢。当X为C时，R为式III化合物。通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：一种药物组合物，其含有所述的式I化合物或药学上可接受的盐类，以及一种或多种药用载体或赋形剂。本专利技术中任一项所述的化合物、对映异构体或其可药用的盐或所述的药物组合物在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途。所述的精神类疾病为抑郁症。本专利技术还包括式(I)结构化合物及上述各具体化合物的盐，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子盐：如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。本类化合物的通用合成方法是先通过一个碳链和八氢环戊烷[c]吡咯链接合成苯甲酸母体，再与含氮类结构缩合而成。本专利技术提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料(如载体和/或赋形剂等)，该药物组合物是含有足以产生抗抑郁活性的化合物。本专利技术化合物的有效剂量可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。可将其包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本专利技术化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。这些制剂应含有至少0.5wt％的本专利技术的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本专利技术优先的组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本专利技术活性化合物。本专利技术提供的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物可以与药学上可以接受的载体或稀释剂联合应用组成药物制剂。药学上可接受的适当的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。本专利技术化合物的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。本专利技术涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。本专利技术提供的化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和粘合剂例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。对于胃肠外施用，本专利技术提供的化合物可与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。通式(I)的化合物可以含有手性中心，且由此可以以不同对映体和非对映体形式存在。本专利技术涉及通式(I)化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体，作为这类化合物的外消旋混合物和各对映体和非对映体的形式，且本专利技术分别涉及如上述所定义的含有或使用它们的所有药物组合物和治疗方法。此外，本专利技术提供的化合物以及由化合物组成的药物组合物可应用于治疗和预防抑郁。体外受体结合试验表明，本专利技术所涉及的化合物对σ1受体具有较高的亲和力，而与σ2的亲和力低。对σ1受体具有选择性的拮抗，表明具有抗抑郁活性潜力。另外，动物试验结果也显示，这类化合物既能明显改善小鼠的强迫游泳和悬尾。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与σ1受体介导的神经系统调控的反应，特别是抑郁密切相关，因此本专利技术涉及的化合物具有治疗抑郁的潜力。本专利技术的有益技术效果：本专利技术提供的化合物对σ-1受体具有较强的亲和力，对σ-2受体亲和力较小，因此对σ-1受体显示高亲和性；小鼠悬尾不动实验模型显示，本专利技术提供的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有通式(I)结构的苯甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(I)结构的苯甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐：



其中，
X为C或N；
Z为取代或未取代的-O(CH2)n-，n为2～4的整数，所述取代基为羟基或甲基，或者Z中的碳链上含有双键或氧原子；
R1，R2，R3，或R4为氢、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基、其中所述的取代基选自烷基、氰基、羟基或卤素中的一种或几种；
R为式II、式III、式IV、式V、式VI或式VII所示的基团：



其中R5、R7为氢、取代或未取代的C1-5烷基，羟基、卤素、甲氧基、三氟甲基中的一种或几种，且R5、R7不能同时为氢；
其中R6为氢，取代或未取代的C1-5烷基，羟基、卤素、甲氧基、三氟甲基中的一种或几种。


2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1，R2，R3，或R4为氢、甲基。


3.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的卤素为氟、氯、溴、碘。


4.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述未取代的C1-5烷基选自甲基、乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：窦飞，靖鹏，邱印利，赵松，曹锋，陈寅，高梓真，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32