环丙烷类化合物连续合成的方法及装置制造方法及图纸

本发明专利技术公开了一种环丙烷类化合物连续合成的方法及装置。该方法包括以下步骤：在第一反应器中连续进行重氮甲烷前体的合成反应，第一反应器的反应产物流入分离器中进行分层，分层得到的有机相溢流进入第二反应器，在第二反应器中连续消耗重氮甲烷前体制备重氮甲烷并原位进行富电子单烯烃环丙烷化反应得到环丙烷类化合物。应用本发明专利技术的技术方案，可以实现自动化控制，减少高风险物料的转移，避免进行重氮甲烷溶液的管路转移风险，有效提高生产安全性；而且设备简单，可以节省设备投资，能够安全定量的实现重氮甲烷生成以及烯烃环丙烷化反应的同时进行。

【技术实现步骤摘要】
环丙烷类化合物连续合成的方法及装置
本专利技术涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种环丙烷类化合物连续合成的方法及装置。
技术介绍
环丙烷类化合物因为三元环的张力以及独特的双键特性，可以参与各种杂环化合骨架构建，很多天然产物和活性成分都是环丙烷类化合物或从环丙烷类化合物衍生而来，在医药化工领域具有重要的应用价值。通过烯烃环丙烷化合成环丙烷类的化合物是常见的一种方式。Simmons-Smith反应在烯烃环丙烷化反应中是一种被广泛应用的反应，通过二乙基锌或锌-铜齐、二碘甲烷(或二溴甲烷)产生卡宾中间体与烯烃反应生成环丙烷类化合物。这类反应容易放大生产并可以得到良好的收率，然而，由于金属有机试剂用量是化学计量，反应完成后会产生大量的金属废弃物，增加了环境污染以及废弃物的处理成本。采用催化量过渡金属催化重氮化合物对烯烃的环加成合成环丙烷化合物是一种十分有效的途径。在过渡金属配合物的存在下,重氮化合物很容易分解形成金属卡宾中间体并释放出氮气，金属卡宾与烯键反应生成环丙烷产物，这类反应理论上仅产生副产物氮气，具有很高的原子经济性，极大的降低了后处理成本。重氮甲烷是常用的重氮化合物，用来合成没有取代的三元环。但是重氮甲烷易挥发，剧毒，具有致癌性，包括重氮甲烷前体在内的化合物，均对光、高温、撞击、摩擦敏感，可能会导致分解爆炸。这些因素限制了重氮甲烷在传统批次反应中的大规模应用。近年来，HansjoergLehmann等开展了对重氮甲烷前体(MNU)的连续制备、重氮甲烷溶液的连续制备及应用，能大幅度减少重氮甲烷前体以及重氮甲烷的分离以及使用风险，但是连续反应设备链较长并且涉及到重氮甲烷溶液的管路转移风险。DorisDallinger等连续制备重氮甲烷并同时通过渗透膜技术分离出纯重氮甲烷与底物进行原位反应，虽然成功得实现了重氮甲烷制备和应用的同时进行，缩短了设备链，但是渗透膜的制造成本高，生产能力小，短时间内无法实现大规模应用。OlegM.Nefedov等用原位生成重氮甲烷的方式实现了对富电子单烯烃(无明显共轭结构)的原位环丙烷化，这一方式使用传统的钯催化剂即可高效进行。BillMorandi等利用改进的铁基催化剂以及一锅法实现了原位产生重氮甲烷并对共轭烯烃进行高选择性环丙烷化。这两项研究均依赖重氮甲烷前体的控制加料，在两相体系中实现重氮甲烷生成以及烯烃环丙烷化反应的同时进行，若重氮甲烷前体加料速度过快，重氮甲烷单位时间内生成量较多，催化剂催化重氮甲烷分解速度加快，生成乙烯等副产物，加料速度过慢可能会造成催化剂的析出，影响催化活性，这些均增加了操作重氮甲烷前体的风险。综上，现有技术主要存在以下缺点：1)虽然实现了重氮甲烷前体的连续制备、重氮甲烷溶液的连续制备及应用，能大幅度减少重氮甲烷前体以及重氮甲烷的分离以及使用风险，但是连续反应设备链较长并且涉及到重氮甲烷溶液的管路转移风险；2)通过连续反应制备重氮甲烷，渗透膜分离重氮甲烷虽然可以实现重氮甲烷和底物的原位反应，但是渗透膜的制造成本高，生产能力小，短时间内无法实现大规模应用；3)批次一锅法实现重氮甲烷生成以及烯烃环丙烷化反应的同时进行，但增加了操作重氮甲烷前体的风险。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种环丙烷类化合物连续合成的方法及装置，以避免进行重氮甲烷溶液的管路转移风险。为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种环丙烷类化合物连续合成的方法。该方法包括以下步骤：在第一反应器中连续进行重氮甲烷前体的合成反应，第一反应器的反应产物流入分离器中进行分层，分层得到的有机相溢流进入第二反应器，在第二反应器中连续消耗重氮甲烷前体制备重氮甲烷并原位进行富电子单烯烃环丙烷化反应得到环丙烷类化合物。进一步地，第一反应器为盘管反应器或连续搅拌反应器；第二反应器为连续搅拌反应器或柱状反应器。进一步地，第一反应器的温度控制在-5～20℃，优选为0～10℃；第二反应器的温度控制在0～25℃，优选为10～20℃。进一步地，分别通过第一进料泵、第二进料泵和第三进料泵将甲基脲/盐酸水溶液、2-甲基四氢呋喃和亚硝酸钠水溶液连续泵入第一反应器；优选的，甲基脲/盐酸水溶液中甲基脲1.0eq，36％浓盐酸1.1～2.0eq，纯化水2～8v；更优选的，36％浓盐酸1.4～1.6eq，纯化水3～5v；优选的，2-甲基四氢呋喃10～50v，更优选为20～30v；优选的，亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠为1.1～2.0eq，水2～8v；更优选的，亚硝酸钠为1.4～1.6eq，水3～5v。进一步地，物料在第一反应器中的停留时间为5～50min；优选为15～30min；物料在第二反应器中的停留时间为10～60min，优选20～40min。进一步地，将烯烃化合物与含钯催化剂溶解在四氢呋喃中通过第四进料泵连续泵入第二反应器中，同时将氢氧化钾水溶液通过第五进料泵连续泵入第二反应器中；优选的，含钯催化剂为醋酸钯；优选的，烯烃化合物0.1～0.5eq，更优选为0.1～0.2eq；催化剂0.0005～0.005eq，更优选为0.001～0.002eq；四氢呋喃0.5～5v，更优选为2～3v；优选的，氢氧化钾水溶液中氢氧化钾2～10eq，更优选为；纯化水5～20V，更优选为5～10V。进一步地，环丙烷类化合物连续合成的方法还包括对第二反应器的产物进行后处理的步骤；优选的，后处理的步骤包括1)将第二反应器中的反应产物静置，分为水相和有机相；2)水相用2-甲基四氢呋喃5～10v萃取，与有机相合并；3)合并后的有机相用无水硫酸钠干燥；4)将干燥后的有机相浓缩；优选的，烯烃化合物具有如下结构：其中，R1代表氢、叔丁氧羰基或苄氧羰基；R2代表氢、苯基、甲基或吡啶基；R3代表氢、甲基或乙基。根据本专利技术的另一方面，提供了一种环丙烷类化合物连续合成的装置。该装置包括：第一反应器，用于连续进行重氮甲烷前体的合成反应；分离器，通过分离器进料口与第一反应器的出料口相连通；以及第二反应器，设置有第二反应器进料口，第二反应器进料口与分离器的出料口相连通。进一步地，第一反应器为盘管反应器或连续搅拌反应器；第二反应器为连续搅拌反应器或柱状反应器。进一步地，装置还包括：用于盛放甲基脲/盐酸水溶液的第一溶液罐，用于盛放2-甲基四氢呋喃的第二溶液罐，用于盛放亚硝酸钠水溶液的第三溶液罐，用于盛放溶解又烯烃化合物和含钯催化剂的四氢呋喃的第四溶液罐，以及用于盛放氢氧化钾水溶液的第五溶液罐；其中，第一溶液罐、第二溶液罐和第三溶液罐分别通过第一进料泵、第二进料泵和第三进料泵与第一反应器相连通，第四溶液罐和第五溶液罐分别通过第四进料泵和第五进料泵与第二反应器相连通。应用本专利技术的技术方案，在第一反应器中进行重氮甲烷前体(MNU)连续制备，重氮甲烷连续制备以后进入第二反应器并原位参与烯烃环丙烷化的连续化反应，可以实现自动化控制，减少高风险物料的转移，避免进行重氮甲烷溶液的管路转移风险，有效提高生产安全性；而且设备简单，可以节省设备投资，能够安全定量的实现重氮甲烷生成以及烯烃环丙烷化反应的同时进行。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种环丙烷类化合物连续合成的方法，其特征在于，包括以下步骤：在第一反应器中连续进行重氮甲烷前体的合成反应，所述第一反应器的反应产物流入分离器中进行分层，分层得到的有机相溢流进入第二反应器，在所述第二反应器中连续消耗所述重氮甲烷前体制备重氮甲烷并原位进行富电子单烯烃环丙烷化反应得到所述环丙烷类化合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种环丙烷类化合物连续合成的方法，其特征在于，包括以下步骤：在第一反应器中连续进行重氮甲烷前体的合成反应，所述第一反应器的反应产物流入分离器中进行分层，分层得到的有机相溢流进入第二反应器，在所述第二反应器中连续消耗所述重氮甲烷前体制备重氮甲烷并原位进行富电子单烯烃环丙烷化反应得到所述环丙烷类化合物。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一反应器为盘管反应器或连续搅拌反应器；所述第二反应器为连续搅拌反应器或柱状反应器。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一反应器的温度控制在-5～20℃，优选为0～10℃；所述第二反应器的温度控制在0～25℃，优选为10～20℃。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，分别通过第一进料泵、第二进料泵和第三进料泵将甲基脲/盐酸水溶液、2-甲基四氢呋喃和亚硝酸钠水溶液连续泵入所述第一反应器；
优选的，所述甲基脲/盐酸水溶液中甲基脲1.0eq，36％浓盐酸1.1～2.0eq，纯化水2～8v；更优选的，36％浓盐酸1.4～1.6eq，纯化水3～5v；
优选的，所述2-甲基四氢呋喃10～50v，更优选为20～30v；
优选的，所述亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠为1.1～2.0eq，水2～8v；更优选的，亚硝酸钠为1.4～1.6eq，水3～5v。


5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，物料在所述第一反应器中的停留时间为5～50min；优选为15～30min；物料在所述第二反应器中的停留时间为10～60min，优选20～40min。


6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将烯烃化合物与含钯催化剂溶解在四氢呋喃中通过第四进料泵连续泵入所述第二反应器中，同时将氢氧化钾水溶液通过第五进料泵连续泵入所述第二反应器中；
优选的，所述含钯催化剂为醋酸钯；
优选的，烯烃化合物0.1～0.5eq，更优选为0...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，卢江平，丰惜春，孙兴芳，张锋，
申请(专利权)人：凯莱英医药集团天津股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12