一种异更昔洛韦的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种异更昔洛韦的制备方法，包括以下步骤：以烯丙醇为原料经羟甲基醚化、酰化合成侧链化合物，侧链化合物与二乙酰鸟嘌呤发生缩合反应后，再经氧化水解即可得到异更昔洛韦。本发明专利技术的有益效果是：具有工艺路线短、原料易得、操作简单、产物纯度高、易于批量合成的特点。特点。

【技术实现步骤摘要】
一种异更昔洛韦的制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及抗病毒药物更昔洛韦有关物质异更昔洛韦的制备方法。

技术介绍

[0002]更昔洛韦(ganciclovir)化学名为9-(1,3-二羟基-2-丙氧甲基)鸟嘌呤，是美国Syntex公司研发的核苷类抗病毒药，1988年6月首次于英国上市。更昔洛韦能有效抑制巨细胞病毒和疱疹病毒，是目前临床上广泛应用的抗巨细胞病毒感染药物之一，但由于口服生物利用度差，主要通过注射给药。盐酸缬更昔洛韦是更昔洛韦的缬氨酸酯前药，口服生物利用度大大改善，进入人体后，在肠道和肝脏细胞中迅速被酯酶水解分离出缬氨酸和更昔洛韦，目前在欧美已逐渐取代更昔洛韦成为抗巨细胞病毒的一线药物。
[0003]异更昔洛韦化学名为9-(2,3-二羟基-1-丙氧甲基)鸟嘌呤，是美国药典中抗病毒药更昔洛韦的杂质A，同时异更昔洛韦也用于合成美国药典中缬更昔洛韦杂质D(即异缬更昔洛韦)。异更昔洛韦的结构式如下：
[0004][0005]现有文献报道的异更昔洛韦的合成方法主要有以下几种：
[0006]方法一：文献Synthesis of 9-(2,3-dihydroxy-1-propoxymethyl)guanine-a new potential antiviral agent[J].Tetrahedron Letters,1984,25:905-906,Tai-Shun Lin，Mao-Chin Liu报道了如下合成路线
[0007][0008]这条反应路线是通过三甲基硅保护的鸟嘌呤和氯甲基醚侧链的缩合反应和之后的脱保护基得到异更昔洛韦，合成路线较简便。但制备氯甲基醚侧链的原料1,2-二乙酰氧基-3-丙醇较难获得，其中会含有较多的1,3-二乙酰氧基-2-丙醇杂质，用其制备异更昔洛韦较难获得较高的纯度。
[0009]方法2：文献Synthesis of Valganciclovir Hydrochloride Congeners[J].Synth.Commen.,2013,43:1751-1758，BABU K S，RAO M R,GOVERDHAN G报道路线如下：
[0010][0011]该路线以烯丙醇为原料，通过羟基的氯甲基醚化得到3-氯甲氧基-1-丙烯，然后与6-氧苄基鸟嘌呤进行缩合反应，而后经过烯烃双键氧化、氢解脱保护基得到异更昔洛韦。文献没有给出每步的收率，也没有具体的实验步骤。方法2合成3-氯甲氧基-1-丙烯，反应过程中氯化氢易与烯丙醇及产物氯甲基烯丙醚中的双链发生加成，产生大量副产物。南昌大学丁永翔等人重复此路线时，在第二步的缩合反应和第三步的双羟基化反应中均生成了较大杂质，难以纯化而得到纯净的相应产物。
[0012]方法3:文献9-[(2,3-二羟基-丙氧基)甲基]鸟嘌呤的合成[J].南昌大学学报(理科版)，第39卷第1期，2015年2月：66-69报道路线如下：
[0013][0014]该路线以烯丙醇为原料，通过羟基的氯甲基醚化、乙酸钾取代、烯烃双键氧化及乙
酸酐酯化得到侧链2，3-二乙酰氧基-1-乙酰氧基甲氧基丙烷，接着与二乙酰鸟嘌呤进行缩合反应，然后经水解反应得到异更昔洛韦。
[0015]该方法存在以下问题：据此文献报道，侧链中间体3-氯甲氧基-1-丙烯稳定性较差，在室温下易分解，较难纯化，而相关杂质的存在会影响下步乙酸钾取代反应效果，甚至可能不反应；在将3-乙酰氧基甲氧基-1-丙烯的双键氧化变成双羟基过程中，存在羟基被继续氧化的风险，副产物较多，纯化产物极为困难，文献中没有相关纯度报道。经柱层析得到的侧链2，3-二乙酰氧基-1-乙酰氧基甲氧基丙烷与二乙酰鸟嘌呤缩合得到的N
2-乙酰基-9-[(2，3-二乙酰氧基丙氧基)甲基]鸟嘌呤需要经过硅胶柱层析进行纯化处理，最终水解得到异更昔洛韦粗品，进行重结晶得到0.55g，未报道纯度。该方法操作复杂，难以批量合成异更昔洛韦。
[0016]方法4：文献9-[(2,3-二羟基-1-丙氧基)甲基]鸟嘌呤的合成[J].南昌大学学报(理科版)，第40卷第4期，2016年8月：330-340，报道路线如下：
[0017][0018]该路线以苄基缩水甘油醚为原料，依次通过酸催化的环氧开环反应、伯羟基的选择性保护、仲羟基苄醚化反应、伯羟基去保护、氯甲基醚化和取代反应得到侧链2，3-二苄氧基-1-乙酰基甲氧基丙烷，然后2，3-二苄氧基-1-乙酰基甲氧基丙烷与二乙酰鸟嘌呤发生缩合反应，所得缩合产物再经过氢化、水解反应得到异更昔洛韦。合成的侧链中间体3-苄氧基-1，2-丙二醇、3-苄氧基-1-三苯基甲基-2-丙醇、2，3-二苄氧基-1-三苯基甲基-2-丙烷、2，3-二苄氧基-1-丙醇均需硅胶柱层析分离，操作复杂。文献报道最终产物异更昔洛韦质量所得0.4g，不能批量合成，纯度未报道。该方法的合成路线长，反应复杂，需进行氢化反应。
[0019]方法5：文献An Alternative Approach to Isoganciclovir:A Prominent Impurity in the Antiviral Drug Ganciclovir[J].Scientia Pharmaceutica,2015,83:233-241,D.T.S.S.Sundaram报道路线如下：
[0020][0021]该路线以甘油、环丙酮为起始原料，生成的侧链(1,4)-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲氧基)乙酸甲酯有副产物2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-(1,4)-二氧杂螺[4.5]癸烷生成，较难纯化。侧链(1,4)-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲氧基)乙酸甲酯和二乙酰鸟嘌呤发生缩合反应时，产物N
2-乙酰基-9-[(1,4)-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲氧基)甲基]鸟嘌呤含有较多杂质，据文献报道有20％的N7异构体副产物N
2-乙酰基-7-[(1,4)-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲氧基)甲基]鸟嘌呤产生，较难分离。方法5最终得到了异更昔洛韦3.1g,纯度只有93.95％，达不到分析检测使用的要求。
[0022]本专利技术与方法3均以烯丙醇、多聚甲醛为起始原料，合成异更昔洛韦的中间体乙酰氧甲氧基烯丙醚，方法3以烯丙醇二氯甲烷溶液中加入多聚甲醛通氯化氢生成，反应后经分水、干燥、浓缩后得到氯甲基烯丙醚，该反应以浓硫酸滴加入浓盐酸中产生氯化氢气体，氯化氢气体难以计量，氯化氢易与碳链双键加成，存在反应不完全、副产物较多的问题；以丙酮作溶剂，氯甲基烯丙醚与乙酸钾取代反应，反应结束，过滤浓缩得到乙酰氧甲氧基烯丙醚。同方法3较复杂操作相比，本专利技术操作简便，以烯丙醇、多聚甲醛为起始原料，少量浓硫酸作催化剂，合成的羟基甲氧基烯丙醚不需后处理，与酸酐起酰化反应后常压蒸馏得到乙酰氧甲氧基烯丙醚。同方法3较复杂操作相比，本专利技术操作简便，得到的乙酰氧甲氧基烯丙醚收率高，纯度也较高。

技术实现思路

[0023]因此，为克服现有技术中制备工艺复杂，不能批量生产的问题，本专利技术提供了一种异更昔洛韦的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种异更昔洛韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以烯丙醇为原料经羟甲基醚化、酰化合成侧链化合物，侧链化合物与二乙酰鸟嘌呤发生缩合反应后，再经氧化水解即可得到异更昔洛韦粗品，再用有机溶剂精制。2.根据权利要求1所述的一种异更昔洛韦的制备方法，其特征在于，具体如下：(1)：侧链化合物加入有机溶剂，在催化剂存在下，与二乙酰鸟嘌呤缩合反应得到N
2-乙酰基-9-[甲氧基烯丙醚]鸟嘌呤；(2)：异更昔洛韦粗品加入至有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：华任茂，王建，曹丽，陈小琴，黄立本，范华玉，
申请(专利权)人：上药康丽常州药业有限公司，
类型：发明
国别省市：