【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】刺激HANK和NK92MI细胞的靶向IL-12治疗和方法本申请要求2018年9月7日提交的序列号为62/728510的我们的美国临时专利申请的优先权，将其通过引用并入本文中。
本专利技术的领域是使用天然杀伤细胞和免疫刺激细胞因子并且尤其是活化的NK细胞和IL-12的癌症治疗和方法。
技术介绍
背景描述包括可用于理解本专利技术的信息。这不是承认本文提供的任何信息为现有技术或与当前要求保护的专利技术有关，也不是承认明确或隐含引用的任何出版物为现有技术。本文中所有出版物和专利申请都通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请均被明确地和单独地指出通过引用并入一样。在并入的参考文件中术语的定义或用法与本文提供的术语的定义不一致或相反时，本文提供的该术语的定义适用而在该参考文件中该术语的定义不适用。最近，由于阳性治疗结果，用经基因修饰的NK细胞的基于细胞的癌症治疗受到关注，特别是在其中使用NK92衍生细胞，例如活化的NK细胞(aNK细胞)、具有高亲和力CD16受体的经基因修饰的NK细胞(haNK细胞)、或嵌合抗原受体(taNK细胞)。尽管此类基于细胞的治疗在概念上是有吸引力的，肿瘤微环境和其他患者特异性因子将通常降低其细胞毒素活性，并且已经进行了各种尝试来调节NK92细胞中的细胞毒性。白介素-2(IL-2)和白介素-12(IL-12)细胞因子通过刺激未经修饰的免疫细胞(包括T细胞和自然杀伤(NK)细胞)引发强烈的抗肿瘤作用。尽管细胞因子刺激T细胞增殖，但NK细胞的干扰素-γ(IFN-γ)产...
【技术保护点】
1.一种在NK细胞中诱导IFNγ分泌的方法，该方法包括：/n使该NK细胞与包含IL-12部分和癌细胞靶向部分的嵌合蛋白接触以诱导该NK细胞分泌干扰素γ(IFNγ)；/n其中该NK细胞是IL-2敏化的NK细胞或组成性地表达IL-2的经基因修饰的NK细胞。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180907 US 62/7285101.一种在NK细胞中诱导IFNγ分泌的方法，该方法包括：
使该NK细胞与包含IL-12部分和癌细胞靶向部分的嵌合蛋白接触以诱导该NK细胞分泌干扰素γ(IFNγ)；
其中该NK细胞是IL-2敏化的NK细胞或组成性地表达IL-2的经基因修饰的NK细胞。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该IL-2敏化的NK细胞是之前且组成性地暴露于IL-2的NK细胞。
3.根据权利要求1所述的方法，其中该IL-2敏化的NK细胞被组成性地暴露于至少100IU/mLIL-2。
4.根据权利要求1所述的方法，其中该经基因修饰的NK细胞是aNK细胞、自体NK细胞、或从前体细胞体外衍生的NK细胞。
5.根据权利要求1所述的方法，其中该经基因修饰的NK细胞组成性地表达并在细胞内保留IL-2。
6.根据权利要求1所述的方法，其中该经基因修饰的NK细胞是haNK细胞或NK92MI细胞。
7.根据权利要求1所述的方法，其中该嵌合蛋白的IL-12部分包含IL-12α链和IL-12β链。
8.根据权利要求1所述的方法，其中该癌细胞靶向部分包含IgG抗体部分、Fab部分、F(ab’)2部分、Fab2部分或scFv部分。
9.根据权利要求1所述的方法，其中该癌细胞靶向部分靶向坏死标记物或癌症相关的抗原或癌症新表位。
10.根据权利要求9所述的方法，其中该坏死标记物是DNA、RNA或组蛋白。
11.根据权利要求1所述的方法，其中该癌细胞靶向部分包含hu51-4抗体或其部分。
12.根据权利要求1所述的方法，其中该嵌合蛋白包含SEQIDNO:1或SEQIDNO:2，以及任选地SEQIDNO:3。
13.根据权利要求1所述的方法，其中离体进行使该NK细胞与该嵌合蛋白接触的步骤，且其中该NK细胞是haNK细胞，或其中体内进行使该NK细胞与该嵌合蛋白接触的步骤，并且其中该NK细胞是haNK细胞或NK92MI细胞。
14.一种治疗癌症的方法，该方法包括：
向患者施用NK细胞，其中该NK细胞是IL-2敏化的NK细胞或组成性地表达IL-2的经基因修饰的NK细胞；并且
施用包含IL-12部分和癌细胞靶向部分的嵌合蛋白从而诱导该NK细胞分泌干扰素γ(IFNγ)。
15.根据权利要求14所述的方法，其中该NK细胞是组成性地表达并在细胞内保留IL-2的经基因修饰的NK细胞。
16.根据权利要求15所述的方法，其中该NK细胞是haNK细胞或NK92MI细胞。
17.根据权利要求14所述的方法，其中该嵌合蛋白的IL-12部分包含IL-12α链和IL-12β链。
18.根据权利要求14所述的方法，其中该癌细胞靶向部分包含IgG抗体部分、Fab部分、F(ab’)2部分、Fab2部分或scFv部分。
19.根据权利要求14所述的方法，其中该癌细胞靶向部分靶向坏死标记物或癌症相关的抗原或癌症新表位。
20.根据权利要求19所述的方法，其中该坏死标记物是DNA、RNA或组蛋白。
21.根据权利要求14所述的方法，其中该癌细胞靶向部分包含hu51-4抗体或其部分。
22.根据权利要求14所述的方法，其中该嵌合蛋白包含SEQIDNO:1或SEQIDNO:2，以及任选地SEQIDNO:3。
23.根据权利要求14所述的方法，其中在施用该NK细胞前至少12小时施用该嵌合蛋白，或其中在施用该NK细胞后至少12小时施用该嵌合蛋白。
24.根据权利要求14所述的方法，其中该嵌合蛋白与该NK细胞同时施用。
25.根据权利要求24所述的方法，其中该嵌合蛋白与该NK细胞结合。
26.一种嵌合蛋白，其包含IL-12部分和靶向坏死标记物的癌细胞靶向部分。
27.根据权利要求26所述的嵌合蛋白，其中该坏死标记物是DNA、RNA或组蛋白。
28.根据权利要求26所述的嵌合蛋白，其中该癌细胞靶向部分包含hu51-4抗体或其部分。
29.根据权利要求26所述的嵌合蛋白，其中该癌细胞靶向部分包含IgG抗体部分、Fab部分、F(ab’)2部分、Fab2部分或scFv部分。
30.根据权利要求26所述的嵌合蛋白，其中该IL-12部分共价偶联至该癌细胞靶向部分。
31.根据权利要求30所述的嵌合蛋白，其中该IL-12部分通过肽接头共价偶联至该癌细胞靶向部分。
32.根据权利要求26所述的嵌合蛋白，其中该嵌合蛋白的IL-12部分包含IL-12α链和IL-12β链。
33.根据权利要求26所述的嵌合蛋白，其包含SEQIDN...
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