一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质，具有式1所示的结构。本发明专利技术从机理方向进行研究和实验，认为化合物3

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质及其制备方法


[0001]本专利技术涉及盐酸齐拉西酮杂质研究
，具体涉及一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]齐拉西酮(Ziprasidone)，以Geodon等品牌上市，是一种非典型抗精神病药(AAP；SGAs)，用于治疗精神分裂症以及伴有躁郁症相关的急性狂躁症与激越性抑郁症。其立即释放药性的肌肉注射形式被批准用于精神分裂症患者的急性精神运动性激越症。齐拉西酮也可用于情绪抑郁症状、躁郁症的治疗，与创伤后压力症候群(PTSD)等症状的药品仿单标示外使用之治疗药物。
[0003]齐拉西酮的口服给药是以盐酸盐，齐拉西酮盐酸盐(ziprasidone hydrochloride)等的药形。另一方面，肌肉注射(IM)给药是以甲磺酸盐、齐拉西酮甲磺酸盐三水合物(ziprasidone mesylate trihydrate；三水合物甲磺酸齐拉西酮)等的药形，并以冻干粉末形式提供。由辉瑞于1987年研制合成，该药口服剂型和肌注剂型分别于1998年和2000年9月在瑞典上市。2001年2月25日，该公司的盐酸齐拉西酮胶囊获准在美国上市；2002年6月21日，甲磺酸齐拉西酮注射剂获准在美国上市，此后相继在瑞典、新西兰等超过89个国家上市。
[0004]最早报道制备盐酸齐拉西酮的专利有US4831031，相关专利为US5312925，具体的路线主要为：
[0005]1)EP0568619；US5206366；US5388846；US4831031；CN101437817；原研同族专利CN1635892A报道的合成路线，以6
‑
氯吲哚
‑2‑
酮为起始原料，经傅克反应引入氯(或者溴)乙酰基，接着还原羰基得到5
‑
(2
‑
氯(或者溴)乙基)
‑6‑
氯
‑
1,3
‑
二氢
‑
吲哚
‑2‑
酮，然后在碱存在下与1,2
‑
苯并异噻唑
‑3‑
哌嗪基反应得到齐拉西酮。
[0006][0007]2)路线二：CN101450946A以2,5
‑
二氯甲苯为起始原料，经硝化后与N,N
‑
二甲基二甲氧基甲胺缩合，所得中间体在草酸及乙二醇存在下转化成缩醛化合物，再跟丙二酸二乙
酯反应，然后脱羧、还原、环合得到关键中间体6b，化合物6b在酸性条件下脱保护得到醛,醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下与3
‑
哌嗪基
‑
1，2
‑
苯并异噻唑反应得到齐拉西酮。
[0008][0009]3)路线三：US6111105,US5359068也以2,5
‑
二氯甲苯为起始原料，经硝化后与叔丁氧基
‑
双(二甲基胺基)甲烷缩合得到烯胺，接着与3
‑
哌嗪基
‑
1,2
‑
苯并异噻唑反应。然后与丙二酸酯反应再脱羧，最后用亚硫酸氢钠还原关环得到齐拉西酮。其反应式如下：
[0010][0011]综合以上几条合成路线，不难发现：3
‑
哌嗪基
‑
1,2
‑
苯并异噻唑都作为齐拉西酮合成路线中一个必不可少的起始物料。而结合文献查找和筛选发现，制备3
‑
哌嗪基
‑
1,2
‑
苯并异噻唑的代表性路线为：
[0012][0013]根据反应机理分析，在第三步反应中，化合物3
‑
氯1,2
‑
苯并噻唑与无水哌嗪在乙醇或者正丁醇等醇类溶剂条件下，高温反应生成3
‑
哌嗪基
‑
1,2
‑
苯并异噻唑。但是，在实际反应过程中，则有可能产生杂质，从而最终被带入齐拉西酮产物中。所以，药物开发过程中杂质的规范研究是重要的一个环节，对杂质的控制策略主要为两方面：主要在齐拉西酮化学合成过程中，通过萃取、重结晶等方法去除或者控制该杂质的限度；其次在合成齐拉西酮起始物料的质量设置充分限制，并将其控制在一个安全合理的限度范围之内。
[0014]因而，对于盐酸齐拉西酮中的杂质的研究具有重要的意义，不仅可以用于盐酸齐拉西酮合成中杂质的定性及定量分析等质量研究，而且有助于提高盐酸齐拉西酮的质量，并为降低盐酸齐拉西酮的用药风险提供重要的指导意义。
[0015]因此，如何去在齐拉西酮的制备过程中，在原料或中间体中找到杂质，并将其进行制备，能够对其进行定性和定性的分析，一直是业内诸多一线研究人员广为关注的焦点之一。

技术实现思路

[0016]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质及其制备方法。本专利技术基于3
‑
氯
‑
1,2
‑
苯并噻唑会发生自身缩合，从而生成具有特定结构的二聚体杂质，并且提供了相应的杂质的制备步骤，从而为盐酸齐拉西酮的制备提供了相应的技术支持。
[0017]本专利技术提供了一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质，具有式1所示的结构，
[0018][0019]优选的，所述盐酸齐拉西酮原料包括3
‑
哌嗪基
‑
1,2
‑
苯并异噻唑；
[0020]所述3
‑
哌嗪基
‑
1,2
‑
苯并异噻唑由以下步骤制备得到：
[0021]以2
‑
(甲硫基)苄腈为起始原料，经环合反应后，得到1,2
‑
苯并异噻唑啉
‑3‑
酮，再与卤源进行卤化反应后，得到3
‑
氯
‑
1,2
‑
苯并异噻唑，最后与哌嗪在醇类溶剂的条件下，反应生成3
‑
哌嗪基
‑
1,2
‑
苯并异噻唑；
[0022]所述反应的温度为20～120℃；
[0023]所述反应的时间为16～48h；
[0024]所述醇类溶剂包括乙醇和/或正丁醇。
[0025]优选的，所述具有式1所示结构的二聚体杂质在反应生成3
‑
哌嗪基
‑
1,2
‑
苯并异噻唑的过程中产生；
[0026]所述具有式1所示结构的二聚体杂质由3
‑
氯
‑
1,2
‑
苯并噻唑缩合后得到；
[0027]所述具有式1所示结构的二聚体杂质存在于3
‑
哌嗪基
‑
1,2
‑
苯并异噻唑中；
[0028]所述具有式1所示结构的二聚体杂质由3
‑
哌嗪基
‑
1,2...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸齐拉西酮原料中的二聚体杂质，其特征在于，具有式1所示的结构，2.根据权利要求1所述的二聚体杂质，其特征在于，所述盐酸齐拉西酮原料包括3
‑
哌嗪基
‑
1,2
‑
苯并异噻唑；所述3
‑
哌嗪基
‑
1,2
‑
苯并异噻唑由以下步骤制备得到：以2
‑
(甲硫基)苄腈为起始原料，经环合反应后，得到1,2
‑
苯并异噻唑啉
‑3‑
酮，再与卤源进行卤化反应后，得到3
‑
氯
‑
1,2
‑
苯并异噻唑，最后与哌嗪在醇类溶剂的条件下，反应生成3
‑
哌嗪基
‑
1,2
‑
苯并异噻唑；所述反应的温度为20～120℃；所述反应的时间为16～48h；所述醇类溶剂包括乙醇和/或正丁醇。3.根据权利要求2所述的二聚体杂质，其特征在于，所述具有式1所示结构的二聚体杂质在反应生成3
‑
哌嗪基
‑
1,2
‑
苯并异噻唑的过程中产生；所述具有式1所示结构的二聚体杂质由3
‑
氯
‑
1,2
‑
苯并噻唑缩合后得到；所述具有式1所示结构的二聚体杂质存在于3
‑
哌嗪基
‑
1,2
‑
苯并异噻唑中；所述具有式1所示结构的二聚体杂质由3
‑
哌嗪基
‑
1,2
‑
苯并异噻唑引入齐拉西酮中。4.根据权利要求1所述的二聚体杂质，其特征在于，所述齐拉西酮由以下步骤制备得到：以6
‑
氯吲哚
‑2‑
酮为起始原料，经傅克反应引入氯乙酰基氯或溴乙酰基溴，再还原羰基，得到5
‑
(2
‑
氯乙基)
‑6‑
氯
‑
1,3
‑
二氢
‑
吲哚
‑2‑
酮或5
‑
(2
‑
溴乙基)
‑6‑
氯
‑
1,3
‑
二氢
‑
吲哚
‑2‑
酮，然后在碱的存在下，与3
‑
哌嗪基
‑
1，2
‑
苯并异噻唑盐酸盐反应得到齐拉西酮。5.根据权利要求1所述的二聚体杂质，其特征在于，所述齐拉西酮由以下步骤制备得到：以2,5
‑
二氯甲苯为起始原料，经硝化后，与N,N
‑
二甲基二甲氧基甲胺缩合，所得中间体在草酸及乙二醇存在下，转化成缩醛化合物，再跟丙二酸二乙酯反应，然后脱羧、还原、环合得到第二中间体；第二中间体再在酸性条件下脱保护得到醛，醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下与3
‑
哌嗪基
‑
1，2
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苯并异噻唑盐酸盐反应，得到齐拉西酮。6.根据权利要求1所述的二聚体杂质，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵宇，郭照珊，张丽杰，
申请(专利权)人：海南鑫开源医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：