(E)-α-氰基-β-芳基丙烯酰胺类化合物的绿色制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，涉及(E)

【技术实现步骤摘要】
(E)
‑
α
‑
氰基
‑
β
‑
芳基丙烯酰胺类化合物的绿色制备方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，涉及(E)
‑
α
‑
氰基
‑
β
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芳基丙烯酰胺类化合物的绿色制备方法，具体涉及基于金属卟啉
‑
酶连续催化法的(E)
‑
α
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氰基
‑
β
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芳基丙烯酰胺类化合物的绿色制备方法。

技术介绍

[0002]酰胺类化合物不仅在生物科学中可以构建蛋白质、多肽、酶等，而且在有机、医药和材料科学中也有广泛的应用。其中丙烯酰胺类化合物平均每年生产20万吨(Angewandte Chemie
‑
International Edition 2004,43:1576
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1580；Organometallics 2003,22:1203
‑
1211)，具有重要的工业应用价值。而α
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氰基
‑
β
‑
芳基丙烯酰胺类化合物及其衍生物在生命科学中也发挥了重要作用，如抑制登革热、西尼罗病毒丝氨酸蛋白酶(NS2B
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NS3)(Bioorganic&Medicinal Chemistry 2011,19:7318
‑
7337)，也具有抑制RSK2、MSK1激酶的可逆性半胱氨酸受体等潜在生物活性(Nature Chemical Biology 2014,10:1066
‑
1072；Journal of the American Chemical Society 2014,136:12624
‑
12630；Nature Chemical Biology 2012,8:471
‑
476)。因此，开发简单高效、经济实用的合成α
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氰基
‑
β
‑
芳基丙烯酰胺类化合物的新策略是非常有价值的。
[0003]目前关于α
‑
氰基
‑
β
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芳基丙烯酰胺类化合物的合成策略大约分为以下几种：
[0004](1)芳香醛与氰基乙酰胺在强酸或强碱条件下发生Knoevenagel缩合，直接生成α
‑
氰基
‑
β
‑
芳基丙烯酰胺类化合物(Tetrahedron.1987,43:537
‑
542；Catalysis Communications 2008,9:403
‑
405)。
[0005][0006](2)苄胺、二苄胺或三苄胺与氰基乙酰胺在高价碘的介导下氧化生成α
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氰基
‑
β
‑
芳基丙烯酰胺类化合物(European Journal of Organic Chemistry 2019,36:62326239)。
[0007][0008](3)芳香醛与丙二腈发生Knoevenagel缩合生成芳基亚甲基丙二腈类化合物，再通过氰基的单水合反应生成α
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氰基
‑
β
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芳基丙烯酰胺类化合物(ChemCatChem 2016,8:1
‑
11；ChemistrySelect 2018,3:3534
‑
3538)。
[0009][0010](4)芳香醛与丙烯腈发生Baylis
‑
Hillman反应，所得产物在离子液体的作用下转化为α
‑
氰基
‑
β
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芳基丙烯醛类化合物，然后在羟胺甲醇溶液中转化为α
‑
氰基
‑
β
‑
芳基丙烯酰
胺类化合物(New Journal of Chemistry 2017,41:9203
‑
9209)。
[0011][0012]上述合成策略仍存在以下问题：反应条件苛刻、反应时间长；芳基亚甲基丙二腈类化合物的两个氰基都有可能成为水合反应的反应官能团；在有些条件下酰胺的水解速度快于氰基转变为酰胺的速度，生成的酰胺可能继续水解成羧酸。因此，开发无毒、无腐蚀、无羧酸副产物的方法，选择性生成单水合产物，即(E)
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α
‑
氰基
‑
β
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芳基丙烯酰胺类化合物，仍是一项具有挑战性的任务。
[0013]卟啉类化合物因其特殊的共轭大环结构，所以具有较好的热稳定性和化学稳定性。金属卟啉可以模拟过氧化物酶、细胞色素P450等蛋白质的生物功能，是重要的仿生催化剂之一(Chemical Reviews 2017,117,4:2910
‑
3043)。卟啉及金属卟啉作为催化剂的优点包括：结构稳定、无毒无味，易从反应体系中分离、重复利用度高和易于合成等。
[0014]腈水合酶(NHase,EC 4.2.1.84)是腈类化合物的代谢过程中的一种关键分解酶(Biotechnology Advances 2010,28:725
‑
741)，能够在温和的条件下高效地水解腈变为相应的酰胺类化合物。

技术实现思路

[0015]为了克服传统化学合成(E)
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α
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氰基
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β
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芳基丙烯酰胺类化合物的不足，本专利技术提供了一种绿色、高效、高顺反选择性的连续式化学
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酶法合成(E)
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α
‑
氰基
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β
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芳基丙烯酰胺类化合物的方法。
[0016]本专利技术通过如下技术方案实现：
[0017]一种基于金属卟啉的化学
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酶连续催化法的(E)
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α
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氰基
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β
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芳基丙烯酰胺类化合物的绿色制备方法，所述的方法以芳香醛和丙二腈为底物，以卟啉或金属卟啉为催化剂，在无溶剂条件下发生Knoevenagel反应，生成的芳基亚甲基丙二腈类化合物用于腈水合酶催化下的水合反应，可选择性地生成(E)
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α
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氰基
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β
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芳基丙烯酰胺类化合物。
[0018][0019]其中，Ar为5
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10元芳基或5
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10元杂芳基。
[0020]具体包括以下步骤：
[0021](1)将芳香醛和丙二腈按一定比例充分混合，以卟啉或金属卟啉作为催化剂，在无溶剂条件下，于30～80℃下发生Knoevenage本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.(E)
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α
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氰基
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β
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芳基丙烯酰胺类化合物的绿色制备方法，其特征在于，所述的方法以芳香醛和丙二腈为底物，以卟啉或金属卟啉为催化剂，在无溶剂条件下发生Knoevenagel反应，生成的芳基亚甲基丙二腈类化合物用于腈水合酶催化下的水合反应，生成(E)
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α
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氰基
‑
β
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芳基丙烯酰胺类化合物。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将芳香醛和丙二腈按一定比例充分混合，以卟啉或金属卟啉作为催化剂，在无溶剂条件下，于30～80℃下发生Knoevenagel反应，反应时间为0.5
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6小时，得到芳基亚甲基丙二腈类化合物；(2)步骤(1)得到的化合物加入适量溶剂溶解，滤出卟啉或金属卟啉，得到芳基亚甲基丙二腈类化合物的溶液；取适量该溶液加入到生物催化剂腈水合酶的磷酸盐缓冲液体系中，再发生水合反应，用乙酸乙酯萃取，得到(E)
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α
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氰基
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β
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芳基丙烯酰胺类化合物。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的芳香醛为取代或未取代的5
‑
10元芳香醛、5
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10元杂芳香醛，所述取代可以为单取代或多取代，取代基为卤素、硝基、氰基、羟基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基。4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的芳香醛为取代或未取代的苯甲醛、呋喃甲醛、噻吩甲醛、咪唑甲醛、吡唑甲醛、吡啶甲醛、吡嗪甲醛、肉桂醛、萘甲醛、联苯甲醛，取代基为卤素、硝基、氰基、羟基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的芳香醛和丙二腈的摩尔比例为1:1～1:3；所述的催化剂的用量为芳香醛用量的0.1～5％，优选为1～2％；反应温度为60～80℃。6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的金属卟啉催化剂具有如式(I)所示结构：式(I)中，R1、R2、R3、R4各自独立为：取代或未取代的苯基、咪唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾娴，游松，左伟国，邢亚洁，杨顺彬，肖茜雯，范多纳，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：