药物组合及其用途制造技术

本发明专利技术公开了在有需要的患者中治疗癌症例如血液恶性肿瘤或实体瘤的方法，其包括向患者施用Bcl

【技术实现步骤摘要】
药物组合及其用途

技术介绍

[0001]细胞凋亡是程序性细胞死亡的过程，是组织稳态的重要生物学 过程。在哺乳动物中，已证明它可以调节早期胚胎发育。在生命的 后期，细胞死亡是一种默认机制，通过该机制可以清除潜在危险的 细胞，例如携带致癌性缺陷的细胞。几种已知的凋亡途径中，最 重要的细胞凋亡途径之一涉及Bcl
‑
2家族蛋白，它们是细胞线粒体凋 亡(也称为“内在”)途径的关键调节因子。结构同源域BH1，BH2， BH3和BH4是Bcl
‑
2家族蛋白的特征。Bcl
‑
2蛋白家族可以进一步 分为三个亚家族，这取决于每种蛋白包含多少个同源结构域及其生 物学活性，即它是否具有促凋亡或抗凋亡功能。
[0002]下调的细胞凋亡(尤其是蛋白的Bcl
‑
2家族)可能与癌性恶性肿 瘤的发作有关。抗凋亡蛋白Bcl
‑
2和Bcl
‑
xL在许多类型癌细胞中过 表达。这种失调的作用是改变细胞的存活，否则这些细胞在正常情 况下会发生凋亡。这些与增殖失控有关的缺陷的重复被认为是癌变 的起点。另外，当在患病动物中表达时，仅BH3蛋白可以充当肿 瘤抑制因子。
[0003]抗凋亡Bcl
‑
2家族蛋白成员的天然表达水平在不同细胞类型中 变化。例如，在年轻的血小板中，Bcl
‑
xL蛋白高表达并在调节血小 板的细胞死亡(寿命)中起重要作用。而且，在某些癌细胞类型中， 癌细胞的存活归因于由一种或多种抗凋亡Bcl
‑
2蛋白家族成员的过 表达引起的凋亡途径的失调。鉴于Bcl
‑
2家族蛋白在调节癌细胞和正 常细胞(即非癌细胞)凋亡中的重要作用，以及公认的Bcl
‑
2家族蛋 白细胞间类型表达的变异性，对于具有选择性靶向并优选结合一种 或多种抗凋亡Bcl
‑
2蛋白的小分子抑制剂，例如，结合至在某种癌 症类型中过表达的抗凋亡Bcl
‑
2家族成员。例如通过提供选择给药方 案的灵活性，在正常细胞中降低的靶上毒性作用等，这种选择性化 合物还可以在临床环境中赋予某些优势，例如在Bcl
‑
2缺陷小鼠中观 察到淋巴细胞减少。
[0004]针对选择性抑制一种或一种Bcl
‑
2蛋白亚型活性的化合物存在 持续的需求，以治疗过度增生性疾病，例如癌症，包括血液系统恶 性肿瘤。

技术实现思路

[0005]本公开提供在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤的方法，其包 括向患者施用如本文所述的式(V)的化合物，以及施用由下式代表 的第二化合物
[0006][0007]或者药学上接受的盐；将有效量的化合物1和2施用于患者。
[0008]在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤 的方法，其包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或其药学上 可接受的盐；并向患者施用FLT3抑制剂。
[0009]在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的 方法，其包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或其药学上可 接受的盐；向患者施用选自CDK4/6抑制剂和/或他莫昔芬的第二种 化合物。
[0010]在另一方面，本文描述了在有需要患者中治疗选自以下的癌症 的方法：弥散性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤或慢性淋巴 细胞性白血病，包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或其药 学上可接受的盐；并向患者施用PI3K抑制剂。
[0011]在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗血液系统恶性 肿瘤的方法，其包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或其药 学上可接受的盐；并向患者施用PI3K抑制剂。
[0012]在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤 或实体瘤癌症的方法，其包括施用：式(V)的第一化合物或其药学 上可接受的盐；和如下所示的第二个合物：
[0013]或其药学上可接收的盐。
[0014]在另一方面，本文描述了在其需要的患者中治疗选自以下的癌 症的方法：弥散性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤和慢性淋 巴细胞性白血病，包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或其 药学上可接受的盐；并给患者服用利妥昔单抗，依托泊苷，异环磷 酰胺和卡铂。
[0015]在另一方面，本文描述了一种在有需要的患者中治疗血液恶性 肿瘤的方法，其包括：向所述患者施用式(V)的第一化合物或其药 学上可接受的盐；向患者施用选自硼替佐米，来那度胺和泊马度胺 的第二种化合物。
[0016]在另一方面，本文描述的是一种药物上可接受的组合物，包括: 式(V)所示的第一化合物或其药学上可接受的盐；从组中选择的第二 种化合物，包括:
[0017][0018]或其药学上可接受的盐，FLT3抑制剂，CDK4/6抑制剂和PI3K 抑制剂；和药学上可接受的赋形剂。
[0019]在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的 方法，其包括施用：本文所述的式(I)，(II)或(III)的第一化 合物；和给予如下所示的第二化合物：
[0020]或其药学上可接受的盐；
[0021]将有效量的第一和第二化合物施用于患者。
[0022]在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的 方法，其包括施用：选自以下的，包括式(I)，(II)或(III)的 第一化合物，本文所述的式(IV)化合物及其药学上可接受的盐； 以及施用CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐；将有效量的第一 和第二化合物施用于患者。
[0023]在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的 方法，其包括向患者施用：选自以下的第一化合物：式(I)，(II) 或(III)，式(IV)的化合物及其药学上可接受的盐；并给患者服 用他莫昔芬。
[0024]在另一方面，本文描述了一种在有需要的患者中治疗血液恶性 肿瘤的方法，其包括：第一化合物，其选自：式(I)，(II)或(III) 的化合物，式(IV)化合物及其药学上可接受的盐；给予第二化合 物，所述第二化合物选自：硼替佐米，来那度胺，泊马度胺和地塞 米松。
[0025]在另一方面，本文描述了在有需要的患者中治疗血液恶性肿瘤 或实体瘤癌症的方法，其包括施用选自以下的第一化合物：式(I)， (II)的化合物或(III)，式(IV)的化合物及其药学上可接受的盐； 和给予如下所示第二化合物：
[0026][0027]或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于 患者。
[0028]在另一方面，本文描述了在有此需要的患者中治疗选自以下的 癌症的方法：弥散性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤和慢性 淋巴细胞性白血病。第一化合物，其选自：式(I)，(II)或(III) 的化合物，式(IV)的化合物及其药学上可接受的盐；并向患者施 用利妥昔单抗，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂。
[0029]在另一方面，本文描述了在其需要本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其特征在于，包括给予：(S)
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N
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((4
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(((1,4
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二恶烷
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑2‑
((1H
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吡咯并[2,3
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b]吡啶
‑5‑
基)氧基)
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((6
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(4
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氯苯基)螺[3.5]壬
‑6‑
烯
‑7‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和第二个化合物，表示为：或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。2.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其特征在于，包括：对患者施用(S)
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氯苯基)螺[3.5]壬
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基)甲基)哌嗪
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基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和给患者施用FLT3抑制剂。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述FLT3抑制剂是米哚妥林或吉尔替尼。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液学恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤，急性淋巴细胞性白血病，套细胞淋巴瘤，骨髓增生异常综合征和非
‑
霍奇金淋巴瘤。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是急性髓细胞性白血病。6.一种在需要其的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其特征在于，包括：对患者施用(S)
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基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和向患者施用选自CDK4/6抑制剂和/或第二种化合物他莫昔芬。7.权利要求6的方法，其特征在于，其中所述CDK4/6抑制剂是帕博西尼。8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，其中所述第二化合物是帕博西尼。9.权利要求6的方法，其特征在于，其中第二化合物是他莫昔芬。10.根据权利要求6
‑
9中任一项所述的方法，其特征在于，其进一步包括向所述患者施用氟维司琼或芳香酶抑制剂。11.权利要求10的方法，其特征在于，其中所述芳香酶抑制剂选自来曲唑，阿那曲唑和依西美坦。12.根据权利要求6
‑
11中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发性癌症，子宫颈癌，结肠/
直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，肝癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌癌癌。13.权利要求6
‑
12中任一项的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是乳腺癌。14.权利要求13的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是耐他莫昔芬的乳腺癌。15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是雌激素抗性阳性(ER+)乳腺癌。16.权利要求13的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是激素受体阳性乳腺癌，人生长因子受体2(HER2)阴性晚期乳腺癌或转移性乳腺癌。17.权利要求6
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16中任一项的方法，其特征在于，其中将有效量的第一和第二化合物施用于患者。18.一种在需要其的患者中治疗选自以下的癌症的方法：弥散性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病，其特征在于，包括：对患者给药以(S)
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基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和给患者施用PI3K抑制剂。19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，其中所述PI3K抑制剂是杜韦利昔布，阿培利司或艾代拉里斯。20.根据权利要求18或19所述的方法，其特征在于，其进一步包括向所述患者施用氟维司琼。21.权利要求18
‑
20中任一项的方法，其特征在于，其中所述癌症是难治性或治疗抗性癌症。22.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其特征在于，该方法包括：对患者施用(S)
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基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和给患者施用PI3K抑制剂。23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，其进一步包括对所述患者施用氟维司琼。24.根据权利要求22或23所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤，急性淋巴细胞性白血病，套细胞淋巴瘤，骨髓增生异常综合征和非霍奇金氏病淋巴瘤。25.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤或实体瘤癌症的方法，其特征在于，该方法包括：(S)
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基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和第二个化合物，如下所示：
或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。27.根据权利要求25或26所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，其中所述套细胞淋巴瘤是依鲁替尼抗性的。29.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是急性髓细胞性白血病。30.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌症，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，原发性癌，子宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌肿瘤，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是乳腺癌。32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是耐他莫昔芬的乳腺癌。33.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是神经母细胞瘤。34.一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，其特征在于，该癌症选自：弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病，包括：对患者给药以(S)
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基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和给患者施用利妥昔单抗，依托泊苷，异环磷酰胺和卡铂。35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是利妥昔单抗抗性的。36.一种在有需要的患者中治疗血液系统恶性肿瘤的方法，其特征在于，包括：对患者给药以(S)
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基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和向患者施用选自硼替佐米，来那度胺和泊马度胺的第二种化合物。37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，其进一步包括向所述患者施用地塞米松。38.如权利要求36或37中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤选自
慢性淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。39.根据权利要求36
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38中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述血液恶性肿瘤是多发性骨髓瘤。40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其特征在于，其包括每天施用400mg，600mg或800mg的所述第一化合物。41.一种药学上可接受的组合物，其包含：由(S)
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基)甲基)哌嗪
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基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐；和选自以下的第二种化合物：或其药学上可接受的盐，FLT3抑制剂，CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂；和药学上可接受的赋形剂。42.一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其特征在于，包括给予：由下表示的第一个化合物或药学上可接受的盐，以及服用第二种化合物，由下式代表：或其药学上可接受的盐；
将有效量的第一和第二化合物施用于患者。43.权利要求42的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤，脑癌和鳞状细胞癌。。44.根据权利要求42或43中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是肺腺癌或肺鳞状细胞癌。45.根据权利要求42
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44中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是难治性癌症。46.根据权利要求42
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45中任一项所述的方法，其特征在于，其中将有效量的所述第一和第二化合物施用于所述患者。47.一种在有需要的患者中治疗实体瘤癌症的方法，其特征在于，包括给予：第一化合物，其选自：其药学上可接受的盐，和施用CDK4/6抑制剂或其药学上可接受的盐；将有效量的第一和第二化合物施用于患者。48.根据权利要求47所述的方法，其特征在于，其中所述CDK4/6抑制剂是帕博西尼。49.如权利要求47或48所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌选自乳腺癌，男性乳腺癌，肾上腺皮质癌，晚期癌，肛门癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌，骨转移，成人脑/中枢神经系统肿瘤，儿童脑/中枢神经系统肿瘤，儿童癌症，不明原发癌，宫颈癌，结肠/直肠癌，子宫内膜癌，食道癌，尤因家族肿瘤，眼癌，胆囊癌，胃肠道类癌，胃肠道间质瘤(GIST)，妊娠滋养细胞疾病，卵巢癌，前列腺癌，非小细胞肺癌，头颈癌，神经母细胞瘤和鳞状细胞癌。50.根据权利要求47
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49中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述癌症是难治性或
治疗抵抗性癌症。51.根据权利要求47
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50中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述实体瘤癌症是乳腺癌。52.根据权利要求51所述的方法，其特征在于，其中所述乳腺癌是耐他莫昔芬的乳腺癌。53.一种在有...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟一帆，杨大俊，方东，王光凤，邓静，唐秋琼，陶然，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：