细交链格孢菌酮酸及其衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供细交链格孢菌酮酸及其衍生物的制备方法，合成路线为：丙二酸环亚异丙酯与酰氯反应，然后与氨基酸甲酯盐酸盐反应，再与甲醇钠反应，除去甲醇，用稀盐酸调节pH，乙醚萃取水相得到细交链格孢菌酮酸及其衍生物。本发明专利技术使用廉价易得的原料合成细交链格孢菌酮酸及其衍生物，反应条件温和，对环境友好，具有显著的社会效益和经济效益，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
细交链格孢菌酮酸及其衍生物的制备方法
本专利技术涉及化学领域，具体地说，涉及细交链格孢菌酮酸及其衍生物的制备方法。
技术介绍
随着作物对病虫草害防治药剂品种抗药性加剧与替代传统农药短缺，基于活性天然产物开发高效低风险小分子新农药品种越来越受到广泛的关注和应用。细交链格孢菌酮酸(tenuazonicacid，TeA)是链格孢菌等在特定条件下产生的次生代谢产物，具有抗肿瘤、除草、杀菌等广泛的农用与医药生物活性。因此，细交链格孢菌酮酸及衍生物高效、简易合成方法对研究其结构与活性关系具有重要意义。目前报道的细交链格孢菌酮酸(特窗酸)及其衍生物的合成路线主要以L-异亮氨酸为原料，与双乙烯酮乙酰乙酰化得到中间体(I)酯化得到中间体(II)，进一步在碱性条件下狄克曼关环得到特窗酸骨架(图1)。该路线涉及到重要的乙酰乙酰化试剂--双乙烯酮，双乙烯酮不仅价格昂贵，而且具有较强的毒性，刺激眼睛，且合成得到的3位只能为取代的乙酰基，不易进行衍生化研究取代基对特窗酸骨架活性的影响。由于中间体(II)羧基邻位手性中心在碱性条件下容易消旋，合成得到的特窗酸多为消旋体或差向异构体。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供细交链格孢菌酮酸及其衍生物(3位和5位含不同修饰基团的TeA衍生物)的制备方法。为了实现本专利技术目的，本专利技术提供细交链格孢菌酮酸及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：A、丙二酸环亚异丙酯与酰氯反应得到酰基乙酰化试剂；反应式如下：其中，R为-CH3、-C3H5或-C6H11；B、氨基酸甲酯或氨基酸甲酯盐酸盐与酰基乙酰化试剂反应得到酰基乙酰化氨基酸甲酯；C、酰基乙酰化氨基酸甲酯与甲醇钠反应得到细交链格孢菌酮酸及其衍生物；i)对于细交链格孢菌酮酸的制备，步骤B的反应式如下：步骤C的反应式如下：ii)对于细交链格孢菌酮酸衍生物的制备，步骤B的反应式如下：步骤C的反应式如下：其中，R1为-CH2C6H4Cl、-CH2C6H4F、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2CH2SCH3、-CH2C6H11、-CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2C6H5、-CH2C6H4OH、-CH2C8H6N或H。前述的方法，步骤A中，在冰水浴条件下，丙二酸环亚异丙酯与酰氯在吡啶和二氯甲烷存在的条件下发生亲核反应得到酰基乙酰化试剂。前述的方法，步骤B中，在加热回流条件下，氨基酸甲酯或氨基酸甲酯盐酸盐与酰基乙酰化试剂在对二氧六环和三乙胺存在的条件下发生酰胺化反应得到酰基乙酰化氨基酸甲酯。前述的方法，步骤C中，在加热回流条件下，酰基乙酰化氨基酸甲酯与甲醇钠在甲醇存在的条件下发生狄克曼缩合反应得到细交链格孢菌酮酸及其衍生物。进一步地，步骤A包括：A1、冰水浴条件下，将1.44-14.4g丙二酸环亚异丙酯和1.58-15.8g吡啶加入到20-200mL二氯甲烷(分析纯)中，得到溶液①；A2、将11.0-110.0mmol酰氯溶于2-20mL二氯甲烷中，得到溶液②；A3、在氮气保护下，将溶液②于1h内逐滴滴加到溶液①中，于5～10℃反应2h；然后在室温条件下，搅拌反应过夜；A4、用20-200mL二氯甲烷淬灭反应，并依次用10％盐酸和纯水洗涤有机相，然后将有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去二氯甲烷，得到酰基乙酰化试剂。进一步地，步骤B包括：将10.0-100.0mmol氨基酸甲酯盐酸盐和11.0-110.0mmol酰基乙酰化试剂溶于40-400mL对二氧六环中，并向上述体系中逐滴滴加1.01-10.1g三乙胺在加热回流的条件下反应4h旋转蒸发除去对二氧六环，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，并依次用2mol/L盐酸、饱和食盐水洗涤有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发有机相，得到酰基乙酰化氨基酸甲酯。优选地，氨基酸甲酯盐酸盐和酰基乙酰化试剂的摩尔比为1∶1.1，加热回流的温度为110℃，反应时间为4h。进一步地，步骤C包括：将10.0-100.0mmol酰基乙酰化氨基酸甲酯溶解在20mL甲醇(分析纯)中，加入30％甲醇钠溶液2.22-22.2mL，在75℃加热回流的条件下反应4h，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于12mL纯水中，用盐酸调pH至2-3，用乙醚萃取，并将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发有机相，得到细交链格孢菌酮酸及其衍生物。在本专利技术的一个具体实施方式中，细交链格孢菌酮酸的制备方法如下：1)5-乙酰基-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮的合成冰水浴条件下，将5.8g丙二酸环亚异丙酯和6.5g吡啶加入到75mL二氯甲烷中，得到溶液I；将4.4mL乙酰氯溶解于25mL二氯甲烷中，得到溶液II；在氮气的保护下，于1h内将溶液II缓慢滴加至溶液I中，并在0℃以下保持搅拌1h，然后撤去冰水浴，恢复至室温，并保持搅拌过夜；反应结束后，向棕色溶液中加入50mL二氯甲烷淬灭反应，有机相用10％盐酸洗涤3次，每次75mL，然后用100mL纯水洗涤，收集有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，旋转蒸发有机相，得到粗产物，再用热乙醚对粗产物进行重结晶，抽滤，最终得到棕色固体，即为5-乙酰基-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮；2)(3-氧代丁酰基)-L-异亮氨酸甲酯的合成将1.8g异亮氨酸甲酯盐酸盐和2.09g5-乙酰基-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮溶解于40mL对二氧六环中，向上述体系中逐滴滴加1.01g三乙胺，在110℃加热回流的条件下反应4h，旋转蒸发除去溶剂，将残留物溶解在200mL乙酸乙酯中，有机相分别用100mL2mol/L盐酸和100mL饱和食盐水洗涤一次，并将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发有机相，得到粗产物，将粗产物通过柱层析法提纯，得到淡黄色油状液体，即为(3-氧代丁酰基)-L-异亮氨酸甲酯；3)细交链格孢菌酮酸的合成将2.29g(3-氧代丁酰基)-L-异亮氨酸甲酯溶解在20mL甲醇中，加入30％甲醇钠溶液2.22mL，在75℃加热回流的条件下反应4h，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于12mL纯水中，用1mol/L盐酸调pH至2-3，用乙醚萃取，并将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发有机相，得到细交链格孢菌酮酸。本专利技术提供的细交链格孢菌酮酸衍生物的制备方法，主要步骤包括：丙二酸环亚异丙酯与酰氯反应得到酰基乙酰化试剂，氨基酸甲酯盐酸盐和酰基乙酰化试剂分别加入到对二氧六环(40mL)溶液中，并向上述溶液中逐滴滴加三乙胺，在加热回流的条件下反应4小时得到酰基乙酰化氨基酸甲酯。将酰基乙酰化氨基酸甲酯溶解在甲醇溶液中，加入甲醇钠，在加热回流的条件下反应4小时，旋转蒸发除去甲醇，并将残留物溶解于纯水(12mL)中，用1mol/L盐酸调pH至2～3左右本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.细交链格孢菌酮酸及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/nA、丙二酸环亚异丙酯与酰氯反应得到酰基乙酰化试剂；/n反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.细交链格孢菌酮酸及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、丙二酸环亚异丙酯与酰氯反应得到酰基乙酰化试剂；
反应式如下：



其中，R为-CH3、-C3H5或-C6H11；
B、氨基酸甲酯或氨基酸甲酯盐酸盐与酰基乙酰化试剂反应得到酰基乙酰化氨基酸甲酯；
C、酰基乙酰化氨基酸甲酯与甲醇钠反应得到细交链格孢菌酮酸及其衍生物；
i)对于细交链格孢菌酮酸的制备，步骤B的反应式如下：



步骤C的反应式如下：



ii)对于细交链格孢菌酮酸衍生物的制备，步骤B的反应式如下：



步骤C的反应式如下：



其中，R1为-CH2C6H4Cl、-CH2C6H4F、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2CH2SCH3、-CH2C6H11、-CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2C6H5、-CH2C6H4OH、-CH2C8H6N或H。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A中，在冰水浴条件下，丙二酸环亚异丙酯与酰氯在吡啶和二氯甲烷，或者在三乙胺和二氯甲烷存在的条件下发生亲核反应得到酰基乙酰化试剂。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B中，在加热回流条件下，氨基酸甲酯或氨基酸甲酯盐酸盐与酰基乙酰化试剂在对二氧六环和三乙胺存在的条件下发生酰胺化反应得到酰基乙酰化氨基酸甲酯。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤C中，在加热回流条件下，酰基乙酰化氨基酸甲酯与甲醇钠在甲醇存在的条件下发生狄克曼缩合反应得到细交链格孢菌酮酸及其衍生物。


5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤A包括：
A1、冰水浴条件下，将1.44-14.4g丙二酸环亚异丙酯和1.58-15.8g吡啶加入到20-200mL二氯甲烷中，得到溶液①；
A2、将11.0-110.0mmol酰氯溶于2-20mL二氯甲烷中，得到溶液②；
A3、在氮气保护下，将溶液②于1h内逐滴滴加到溶液①中，于5～10℃反应2h；然后在室温条件下，搅拌反应过夜；
A4、用20-200mL二氯甲烷淬灭反应，并依次用10％盐酸和纯水洗涤有机相，然后将有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋转蒸发除去二氯甲烷，得到酰基乙酰化试剂。


6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤B包括：将10.0-100.0mmol氨基酸甲酯盐酸盐和11.0-110.0mmol酰基乙酰化试剂溶于40-400mL对二氧六环中，并向上述体系中逐滴滴加1.01-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕培，尤伟晨，花日茂，吴祥为，
申请(专利权)人：安徽农业大学，
类型：发明
国别省市：安徽;34