一种大工艺合成艾瑞昔布的方法技术

本发明专利技术提供了一种大工艺合成艾瑞昔布的方法，它包括如下步骤。本发明专利技术艾瑞昔布的制备方法使用的试剂和反应条件温和、制备过程对环境友好，同时制备的艾瑞昔布的产率高，适合大工艺生产，经济效益良好。

【技术实现步骤摘要】
一种大工艺合成艾瑞昔布的方法
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种大工艺合成艾瑞昔布的方法。
技术介绍
艾瑞昔布(Imrecoxib)，化学名为1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢-1H-2-吡咯酮，化学结构式如式Y所示。艾瑞昔布为非甾体抗炎药，用于缓解骨关节炎的疼痛症状，目前已经获得国家药监局批准上市。由于艾瑞昔布缓解疼痛的效果良好，受到研究着广发重视。目前，已经有多个专利报道艾瑞昔布的合成。专利CN108707100A公开了一种艾瑞昔布及其中间的制备方法，在改制备方法中，采用α-氨基酮在碱性条件下反应，制备得到艾瑞昔布中间体。但是，由《StrategicApplicationsofNamedReactioninOrganicSynthesis：BackgroundandDetailedMechanisms》(LászlóKürtiandBarbaraCzakó)可知：α-氨基酮在碱性条件下不稳定，容易发生自聚反应。若采用稳定更好的α-氨基酮的盐酸盐制备艾瑞昔布中间体，因为后续步骤中会用到较强的碱，会使反应较为复杂，不利于工业生产。专利CN1134413C、US20040029951、CN102206178B和CN104193664B等，制备艾瑞昔布中间体，及利用该中间体制备艾瑞昔布时，存在收率低、产品不易分离纯化、试剂昂贵、试剂及反应产生的“三废”毒性大、环境不友好等问题。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种大工艺合成艾瑞昔布的方法，它包括如下步骤：步骤1：式Ⅰ化合物在碱的参与下，以有机溶剂为溶剂，与丙酰氯反应，得式Ⅱ化合物；步骤2：氮气保护下，对式Ⅱ化合物进行还原，得式Ⅲ化合物；步骤3：式Ⅲ化合物发生缩合反应，得化合物7；步骤4：化合物7与碱在有机溶剂中反应，得化合物8；其中，R选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。进一步地，它包括如下步骤：步骤1：化合物4在碱的参与下，以有机溶剂为溶剂，与丙酰氯反应，得化合物5；步骤2：在氮气保护下，对化合物5进行还原，得化合物6；步骤3：化合物6发生缩合反应，得化合物7；步骤4：化合物7与碱在有机溶剂中反应，得化合物8。进一步地，步骤1中，所述的碱为三乙胺；所述的有机溶剂为乙腈；步骤2中，所述的还原为化合物5与还原剂在有机溶剂中还原；优选地，所述的还原剂为硼烷四氢呋喃溶液；所述的有机溶剂为四氢呋喃；步骤3中，所述的缩合反应为化合物6与缩合试剂发生反应；优选地，所述缩合试剂为对甲基苯乙酸、碳化二亚胺、1-羟苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、二氯甲烷和三乙胺的混合溶液；步骤4中，所述的碱为碳酸钾；所述的有机溶剂为乙醇溶液。进一步地，步骤1中，化合物4、丙酰氯与三乙胺的摩尔比为35:32～52:42～62；化合物4与乙腈的质量体积比为1:5～25(w/v)；步骤2中，化合物5与硼烷四氢呋喃溶液的质量体积比为1:1～10(w/v)；化合物5与四氢呋喃的质量体积比为1:1～5(w/v)；其中，所述烷四氢呋喃溶液的浓度为1～5mol/L；步骤3中，化合物6、对甲基苯乙酸、碳化二亚胺、1-羟苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、三乙胺的摩尔比为1:1～5:1～5:1～5:0.1～0.5:2～10；化合物6与二氯甲烷的质量体积比为1:15～30(w/v)；步骤4中，化合物7与碳酸钾的的摩尔比为1:1～5；化合物7与乙醇溶液的质量体积比为3:150～200(w/v)；其中，所述乙醇溶液的浓度为70～95％。进一步地，步骤1中，化合物4、丙酰氯与三乙胺的摩尔比为35:42:52；化合物4与乙腈的质量体积比为1:10(w/v)；步骤2中，化合物5与硼烷四氢呋喃溶液的质量体积比为1:5.8(w/v)；化合物5与四氢呋喃的质量体积比为1:2(w/v)；其中，所述烷四氢呋喃溶液的浓度为1mol/L；步骤3中，化合物6、对甲基苯乙酸、碳化二亚胺、1-羟苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、三乙胺的摩尔比为1:2:2:2:0.1:6；化合物6与二氯甲烷的体积质量比为1:20(w/v)；步骤4中，化合物7与碳酸钾的的摩尔比为1:2；化合物7与乙醇溶液的质量体积比为3:190(w/v)；其中，所述乙醇溶液的浓度为90％。进一步地，步骤1中，所述的反应为在室温下反应1～3h；步骤2中，所述的还原为在60～100℃下回流反应1～3h；步骤3中，所述的缩合反应为在室温下反应1～4h；步骤4中，所述的反应为搅拌加热至80～120℃，回流反应1～4h。进一步地，步骤1中，所述的反应为在室温下反应1～2h；步骤2中，所述的还原为在80℃下回流反应1h；步骤3中，所述的缩合反应为在室温下反应1～2h；步骤4中，所述的回流反应为2h。进一步地，步骤1中，与丙酰氯反应后还包括以下步骤：将反应液淬灭、提纯；步骤2中，对化合物5进行还原后还包括以下步骤：将反应液淬灭、提纯；步骤3中，化合物6发生缩合反应后还包括以下步骤：将反应液提纯得有机相，将有机相水解、重结晶；步骤4中，化合物7与碱在有机溶剂中反应后还包括以下步骤：将反应液提纯。进一步地，步骤1中，所述的淬灭为向反应液中加水淬灭反应；所述的提纯为旋去乙腈和过量的三乙胺，萃取，洗涤并干燥有机相；步骤2中，所述的淬灭为向反应液中加MeOH淬灭反应；所述的提纯为旋干反应液，加入稀盐酸后洗涤，并调节水相pH至9～11，萃取，洗涤并干燥有机相；步骤3中，所述的提纯得有机相为洗涤反应液，干燥有机相；所述的将有机相水解为用浓盐酸水解有机相，抽滤，洗涤；所述重结晶为用乙醇重结晶；步骤4中，所述的提纯为反应结束后，冷却，将反应液倒入冰水中，用盐酸中和pH至中性，搅拌冷却，静置，过滤。进一步地，步骤1中，所述提纯为旋去乙腈和过量的三乙胺，再用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，并旋干有机相；步骤2中，所述提纯为旋干反应液，加入浓度为1mol/L的稀盐酸，用乙酸乙酯洗涤3次，水相用20％的NaOH溶液调节pH至10，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，并旋干有机相；步骤3中，所述的提纯得有机相为依次用水，1NHCl，饱和NaHCO3，饱和食盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干有机相；所述的将有机相水解为用浓盐酸水解有机相，抽滤，用水洗涤；步骤4中，所述的提纯为反应结束后，冷却至60℃，将反应液倒入冰水中，用1N盐酸中和至pH＝6.5-7.0，搅拌冷却至10℃，静置3h，过滤。进一步地，所述式Ⅰ所示化合物的制备方法包括如下步骤：步骤5：化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种大工艺合成艾瑞昔布的方法，其特征在于：它包括如下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种大工艺合成艾瑞昔布的方法，其特征在于：它包括如下步骤：



步骤1：式Ⅰ化合物在碱的参与下，以有机溶剂为溶剂，与丙酰氯反应，得式Ⅱ化合物；
步骤2：氮气保护下，对式Ⅱ化合物进行还原，得式Ⅲ化合物；
步骤3：式Ⅲ化合物发生缩合反应，得化合物7；
步骤4：化合物7与碱在有机溶剂中反应，得化合物8；
其中，R选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：它包括如下步骤：



步骤1：化合物4在碱的参与下，以有机溶剂为溶剂，与丙酰氯反应，得化合物5；
步骤2：在氮气保护下，对化合物5进行还原，得化合物6；
步骤3：化合物6发生缩合反应，得化合物7；
步骤4：化合物7与碱在有机溶剂中反应，得化合物8。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
步骤1中，所述的碱为三乙胺；所述的有机溶剂为乙腈；
步骤2中，所述的还原为化合物5与还原剂在有机溶剂中还原；优选地，所述的还原剂为硼烷四氢呋喃溶液；所述的有机溶剂为四氢呋喃；
步骤3中，所述的缩合反应为化合物6与缩合试剂发生反应；优选地，所述缩合试剂为对甲基苯乙酸、碳化二亚胺、1-羟苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、二氯甲烷和三乙胺的混合溶液；
步骤4中，所述的碱为碳酸钾；所述的有机溶剂为乙醇溶液。


4.根据权要求2或3所述的方法，其特征在于：
步骤1中，化合物4、丙酰氯与三乙胺的摩尔比为35:32～52:42～62；化合物4与乙腈的质量体积比为1:5～25(w/v)；
步骤2中，化合物5与硼烷四氢呋喃溶液的质量体积比为1:1～10(w/v)；化合物5与四氢呋喃的质量体积比为1:1～5(w/v)；其中，所述烷四氢呋喃溶液的浓度为1～5mol/L；
步骤3中，化合物6、对甲基苯乙酸、碳化二亚胺、1-羟苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、三乙胺的摩尔比为1:1～5:1～5:1～5:0.1～0.5:2～10；化合物6与二氯甲烷的质量体积比为1:15～30(w/v)；
步骤4中，化合物7与碳酸钾的的摩尔比为1:1～5；化合物7与乙醇溶液的质量体积比为3:150～200(w/v)；其中，所述乙醇溶液的浓度为70～95％。


5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
步骤1中，化合物4、丙酰氯与三乙胺的摩尔比为35:42:52；化合物4与乙腈的质量体积比为1:10(w/v)；
步骤2中，化合物5与硼烷四氢呋喃溶液的质量体积比为1:5.8(w/v)；化合物5与四氢呋喃的质量体积比为1:2(w/v)；其中，所述烷四氢呋喃溶液的浓度为1mol/L；
步骤3中，化合物6、对甲基苯乙酸、碳化二亚胺、1-羟苯并三唑、4-二甲氨基吡啶、三乙胺的摩尔比为1:2:2:2:0.1:6；化合物6与二氯甲烷的体积质量比为1:20(w/v)；
步骤4中，化合物7与碳酸钾的的摩尔比为1:2；化合物7与乙醇溶液的质量体积比为3:190(w/v)；其中，所述乙醇溶液的浓度为90％。


6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
步骤1中，所述的反应为在室温下反应1～3h；
步骤2中，所述的还原为在60～100℃下回流反应1～3h；
步骤3中，所述的缩合反应为在室温下反应1～4h；
步骤4中，所述的反应为搅拌加热至80～120℃，回流反应1～4h。


7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：
步骤1中，所述的反应为在室温下反应1～2h；
步骤2中，所述的还原为在80℃下回流反应1h；
步骤3中，所述的缩合反应为在室温下反应1～2h；
步骤4中，所述的回流反应为2h。


8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
步骤1中，与丙酰氯反应后还包括以下步骤：将反应液淬灭、提纯；
步骤2中，对化合物5进行还原后还包括以下步骤：将反应液淬灭、提纯；
步骤3中，化合物6发生缩合反应后还包括以下步骤：将反应液提纯得有机相，将有机相水解、重结晶；
步骤4中，化合物7与碱在有机溶剂中反应后还包括以下步骤：将反应液提纯。


9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：
步骤1中，所述的淬灭为向反应液中加水淬灭反应；所述的提纯为旋去乙腈和过量的三乙胺，萃取，洗涤并干燥有机相；
步骤2中，所述的淬灭为向反应液中加MeOH淬灭反应；所述的提纯为旋干反应液，加入稀盐酸后洗涤，并调节水相pH至9～11，萃取，洗涤并干燥有机相；
步骤3中，所述的提纯得有机相为洗涤反应液，干燥有机相；所述的将有机相水解为用浓盐酸水解有机相，抽滤，洗涤；所述重结晶为用乙醇重结晶；
步骤4中，所述的提纯为反应结束后，冷却，将反应液倒入冰水中，用盐酸中和pH至中性，搅拌冷却，静置，过滤。


10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：
步骤1中，所述提纯为旋去乙腈和过量的三乙胺，再用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，并旋干有机相；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：林巍，
申请(专利权)人：成都同心纵横生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51