一种艾瑞昔布中间体及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种艾瑞昔布中间体及其制备方法和用途。本发明专利技术艾瑞昔布中间体十分稳定；且制备该艾瑞昔布中间体和利用该艾瑞昔布中间体制备艾瑞昔布的过程中，反应条件温和，试剂毒性小，对环境友好；此外，反应过程中产物易分离纯化，且产率高，适合大规模的工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种艾瑞昔布中间体及其制备方法和用途
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种艾瑞昔布中间体及其制备方法和用途。
技术介绍
艾瑞昔布(Imrecoxib)，化学名为1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢-1H-2-吡咯酮，化学结构式如式Y所示。艾瑞昔布为非甾体抗炎药，用于缓解骨关节炎的疼痛症状，目前已经获得国家药监局批准上市。由于艾瑞昔布缓解疼痛的效果良好，受到研究着广发重视。目前，已经有多个专利报道艾瑞昔布的合成。专利CN108707100A公开了一种艾瑞昔布及其中间的制备方法，在改制备方法中，采用α-氨基酮在碱性条件下反应，制备得到艾瑞昔布中间体。但是，由《StrategicApplicationsofNamedReactioninOrganicSynthesis：BackgroundandDetailedMechanisms》(LászlóKürtiandBarbaraCzakó)可知：α-氨基酮在碱性条件下不稳定，容易发生自聚反应。若采用稳定更好的α-氨基酮的盐酸盐制备艾瑞昔布中间体，因为后续步骤中会用到较强的碱，会使反应较为复杂，不利于工业生产。专利CN1134413C、US20040029951、CN102206178B和CN104193664B等，制备艾瑞昔布中间体，及利用该中间体制备艾瑞昔布时，存在收率低、产品不易分离纯化、试剂昂贵、试剂及反应产生的“三废”毒性大、环境不友好等问题。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：其中，R选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。进一步地，所述化合物如式Ⅰ-A所示：本专利技术还提供了一种式Ⅱ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：其中，R选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。进一步地，所述化合物如式Ⅱ-A所示：本专利技术还提供了一种前述的化合物的制备方法，它包括如下步骤：式Ⅲ所示化合物在碱的参与下，以有机溶剂为溶剂，与丙酰氯反应，得式Ⅰ所示化合物；其中，R选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。进一步地，它包括如下步骤：化合物4在碱的参与下，以有机溶剂为溶剂，与丙酰氯反应，得化合物5。进一步地，所述的碱为三乙胺；所述的有机溶剂为乙腈；化合物4、丙酰氯与三乙胺的摩尔比为35:32～52:42～62；化合物4与乙腈的质量体积比为1:5～25(w/v)。进一步地，化合物4、丙酰氯与三乙胺的摩尔比为35:42:52；化合物4与乙腈的质量体积比为1:10(w/v)。进一步地，所述的反应为在室温下反应1～3h，优选为在室温下反应1～2h。进一步地，与丙酰氯反应后还包括以下步骤：将反应液淬灭、提纯；优选地，所述的淬灭为向反应液中加水淬灭反应；所述的提纯为旋去乙腈和过量的三乙胺，萃取，洗涤并干燥有机相。进一步地，所述提纯为旋去乙腈和过量的三乙胺，再用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，并旋干有机相。进一步地，所述式Ⅲ所示化合物的制备方法包括如下步骤：步骤1：化合物1和NH2OH·HCl于碱的水溶液中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物2；步骤2：化合物2、磺酰氯类化合物和碱于有机溶剂中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物3；步骤3：化合物3和醇钾于无水有机溶剂中反应得反应液，在反应液中加有机溶剂，析出固体，固液分离，向滤液中通入气态酸或酸的无水有机溶液，再提纯，即得式Ⅲ所示化合；其中，R选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。进一步地，当所述式Ⅲ所示化合物为化合物4时，所述化合物4的制备方法包括如下步骤：步骤1：化合物1和NH2OH·HCl于碱的水溶液中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物2；步骤2：化合物2、磺酰氯类化合物和碱于有机溶剂中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物3；步骤3：化合物3和醇钾于无水有机溶剂中反应得反应液，在反应液中加有机溶剂，析出固体，固液分离，向滤液中通入气态酸或酸的无水有机溶液，再提纯，即得化合物4。进一步地，步骤1中，所述NH2OH·HCl为NH2OH·HCl水溶液；所述化合物1与NH2OH·HCl水溶液的质量体积比为1～5:1w/v；所述化合物1与碱的水溶液的质量体积比为1:1～5w/v；和/或，步骤2中，所述化合物2、磺酰氯类化合物、碱的质量比为1:0.5～2.5:0.5～2.5；所述化合物2与有机溶剂的质量体积比为1:10～30w/v；和/或，步骤3中，所述化合物3与醇钾的质量比为1:0.1～0.5；所述化合物3与无水有机溶剂的质量体积比为1:10～20w/v；所述化合物3与有机溶剂的质量体积比为1:10～20w/v。进一步地，步骤1中，所述化合物1与NH2OH·HCl水溶液的质量体积比为2:1w/v；所述化合物1与碱的水溶液的质量体积比为1:3w/v；和/或，步骤2中，所述化合物2、磺酰氯类化合物、碱的质量比为1:1.35:1.25；所述化合物2与有机溶剂的质量体积比为1:20w/v；和/或，步骤3中，所述化合物3与醇钾的质量比为1:0.23；所述化合物3与无水有机溶剂的质量体积比为1:15w/v；所述化合物3与有机溶剂的质量体积比为1:15w/v。进一步地，步骤1中，所述碱的水溶液为NaOH，KOH，CsOH或K2CO3的水溶液；所述碱的水溶液的浓度为10～30％w/v；所述NH2OH·HCl水溶液的浓度为70～90％w/v；和/或，步骤2中，所述磺酰氯类化合物为对甲基苯磺酰氯；所述碱为有机碱或无机碱；所述有机溶剂为二氯甲烷；和/或，步骤3中，所述醇钾为甲醇钾；所述无水有机溶剂为无水乙醇；所述有机溶剂为甲基叔丁基醚；所述气态酸或酸的无水有机溶液中酸为盐酸。进一步地，步骤1中，所述碱的水溶液为NaOH的水溶液；所述碱的水溶液的浓度为20％w/v；所述NH2OH·HCl水溶液的浓度为84％w/v；和/或，步骤2中，所述碱为氢氧化钾。进一步地，步骤1中，所述反应为在冰浴反应1～4h；所述提纯为乙酸乙酯萃取反应液后，合并有机相，干燥；和/或，步骤2中，所述反应为在室温下反应3～6h；所述提纯为将反应液抽滤、洗涤后干燥；和/或，步骤3中，所述反应为在60～80℃反应3～6h；所述通入气态酸或酸的无水有机溶液至滤液pH为2～4；所述提纯为将滤液干燥，加入乙酸乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：/n

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：



其中，R选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。


2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物如式Ⅰ-A所示：





3.一种式Ⅱ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：



其中，R选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。


4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物，其特征在于：所述化合物如式Ⅱ-A所示：





5.一种权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：



式Ⅲ所示化合物在碱的参与下，以有机溶剂为溶剂，与丙酰氯反应，得式Ⅰ所示化合物；
其中，R选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。


6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：



化合物4在碱的参与下，以有机溶剂为溶剂，与丙酰氯反应，得化合物5。


7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为三乙胺；所述的有机溶剂为乙腈；化合物4、丙酰氯与三乙胺的摩尔比为35:32～52:42～62；化合物4与乙腈的质量体积比为1:5～25(w/v)。


8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：化合物4、丙酰氯与三乙胺的摩尔比为35:42:52；化合物4与乙腈的质量体积比为1:10(w/v)。


9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的反应为在室温下反应1～3h，优选为在室温下反应1～2h。


10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：与丙酰氯反应后还包括以下步骤：将反应液淬灭、提纯；优选地，所述的淬灭为向反应液中加水淬灭反应；所述的提纯为旋去乙腈和过量的三乙胺，萃取，洗涤并干燥有机相。


11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述提纯为旋去乙腈和过量的三乙胺，再用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，并旋干有机相。


12.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅲ所示化合物的制备方法包括如下步骤：



步骤1：化合物1和NH2OH·HCl于碱的水溶液中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物2；
步骤2：化合物2、磺酰氯类化合物和碱于有机溶剂中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物3；
步骤3：化合物3和醇钾于无水有机溶剂中反应得反应液，在反应液中加有机溶剂，析出固体，固液分离，向滤液中通入气态酸或酸的无水有机溶液，再提纯，即得式Ⅲ所示化合；
其中，R选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。


13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：当所述式Ⅲ所示化合物为化合物4时，所述化合物4的制备方法包括如下步骤：



步骤1：化合物1和NH2OH·HCl于碱的水溶液中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物2；
步骤2：化合物2、磺酰氯类化合物和碱于有机溶剂中反应得反应液，将反应液提纯后得化合物3；
步骤3：化合物3和醇钾于无水有机溶剂中反应得反应液，在反应液中加有机溶剂，析出固体，固液分离，向滤液中通入气态酸或酸的无水有机溶液，再提纯，即得化合物4。


14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述NH2OH·HCl为NH2OH·HCl水溶液；所述化合物1与NH2OH·HCl水溶液的质量体积比为1～5:1w/v；所述化合物1与碱的水溶液的质量体积比为1:1～5w/v；
和/或，步骤2中，所述化合物2、磺酰氯类化合物、碱的质量比为1:0.5～2.5:0.5～2.5；所述化合物2与有机溶剂的质量体积比为1:10～30w/v；
和/或，步骤3中，所述化合物3与醇钾的质量比为1:0.1～0.5；所述化合物3与无水有机溶剂的质量体积比为1:10～20w/v；所述化合物3与有机溶剂的质量体积比为1:10～20w/v。


15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中，所述化合物1与NH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：林巍，
申请(专利权)人：成都同心纵横生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51