作为组胺H4受体抑制剂的吡啶并嘧啶化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，涉及包含它们的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防由组胺H4受体介导的疾病或病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为组胺H4受体抑制剂的吡啶并嘧啶化合物
本专利技术涉及新的吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物、包含它们的药物组合物及它们在预防和/或疗组胺H4受体介导的疾病或病症中的用途。
技术介绍
在2000年组胺H4受体被鉴定为组胺受体。在组胺H4受体被发现后，因其在过敏和炎症过程中的介导作用而备受关注。近年来，获得有效的组胺H4受体抑制剂的尝试成倍增加。最近，该项研究已经获得了几项专利申请，其要求保护用于治疗由组胺H4受体介导的病症和疾病的药物组合物。文献WO2009/083608、WO2010/146173A以及Smits等人在J.Med.Chem.2008，51,7855-7865公开了具有组胺H4受体抑制剂活性的喹唑啉化合物。特别地，WO2009/083608描述了下式的喹唑啉化合物的合成和H4结合亲和性：其中R1是磺酰胺取代的烷基胺。同样，Smits等人(J.Med.Chem.2008，51，7855-7865)公开了具有相同喹唑啉骨架的组胺H4受体反向激动剂，其中R1可以代表不同的取代胺基。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I’)化合物或其盐或溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180725 EP 18382559.51.式(I’)化合物或其盐或溶剂化物：



其中：
R1选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂环基、OR4、SR4、NR4R5、COR4和CONR4R5，其中R4和R5独立地选自H和任选取代的C1-6烷基；
X选自-O-和–NR6-，其中R6选自H和C1-6烷基；
R2选自：
-C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被以下基团取代：
.C1-6烷基、
.任选取代的C3-7环烷基、
.任选地取代C6-10芳基、
.任选地取代5-10元杂环基、
.任选地取代5-10元杂芳基，和
.OR7，其中R7选自H和任选取代的C1-6烷基；
.NR8R9，其中R8和R9独立地选自H和任选取代的C1-6烷基；
.COR10，其中R10选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.CONR11R12，其中R11和R12独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.SOR13，其中R13选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.SO2R14，其中R14选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
.SO2NR15R16，其中R15和R16独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；和
.SO(＝NH)NHR17，其中R17选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；
-任选取代的C3-7环烷基；
-任选取代的C6-10芳基；和
-任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基；
R3选自：
-任选取代的5-10元杂环基和
-NR18R19，其中R18选自H和C1-6烷基，且R19为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被任选取代的5-10元杂环基取代或被任选取代的5-10元杂芳基取代；
条件是：式(I)化合物不为(4-氟-苄基)-(2-哌啶-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-胺、[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡啶-4-基甲基胺、吡啶-4-基甲基-[2-(8-噻唑-2-基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-胺、{2-[8-(吗啉-4-磺酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基}-吡啶-4-基甲基-胺、N1-(2-吗啉-4-基-吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-苯基丙烷-1,2-二胺和2-[(2,6-二吗啉-4-基-吡啶[3,4-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇。


2.如权利要求1所述化合物，其中所述任选取代的基团可以被一个或多个选自如下基团取代：卤素、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn和-SO2NRoRp；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元杂环基和任选取代的5-10元杂芳基；且其中所述任选取代的C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基可依次被一个或多个选自如下的基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn和-SO2NRoRp；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基。


3.如权利要求1或2所述化合物或其盐或溶剂化物，其中R1选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、OR4、SR4、NR4R5、COR4和CONR4R5，其中R4和R5独立地选自H和任选取代的C1-6烷基。


4.如权利要求1-3中任一项所述化合物，其中X选自-O-和-NH-。


5.如权利要求1-4中任一项所述化合物，其中R2选自：
-C1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被以下基团取代：
.C3-7环烷基，所述C3-7环烷基任选地被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C6-10芳基或(C6-10)芳基(C1-6)烷基，
.C6-10芳基，所述C6-10芳基任选地被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C6-10芳基或(C6-10)芳基(C1-6)烷基，
.5-10元杂环基，所述5-10元杂环基任选地被以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C6-10芳基或(C6-10)芳基(C1-6)烷基，
.5-10元的杂芳基，所述5-10元的杂芳基任选被以下基团取代：卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(C6-10)芳基(C1-6)烷基、任选取代的5-10元的杂环基、任选取代的5-10元的杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn或-SO2NRoRp；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；且其中所述任选取代的C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基可以依次任选地被一或多个如下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基、CN、NO2、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)、-OC(O)Ri、-C(NRj)NRkRl、-SORm、-SO2Rn和-SO2NRoRp取代；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro和Rp独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；
.COR10，其中R10选自C1-6烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基和所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基任选地被C1-6烷基或C6-10芳基取代；
.CONR11R12，其中R11和R12独立地选自H、C1-6烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基，所述C1-6烷基、C6-10芳基和(C6-10)芳基(C1-6)烷基和所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基任选被C1-6烷基或C6-10芳基取代；
.SOR13，其中R13选自C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和所述5-10元杂芳基任选地被如下基团取代：C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和RiRj独立选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；
.SO2R14，其中R14选自C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和所述5-10元杂芳基任选地被以下基团取代：C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和RiRj独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基；
.SO2NR15R16，其中R15和R16独立地选自H、C1-6烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基，所述C1-6烷基、所述C6-10芳基、所述(C6-10)芳基(C1-6)烷基、所述5-10元杂环基和5-10元杂芳基任选地被以下基团取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基、5-10元杂芳基卤素、-N(Ra)(Rb)、-ORc、-SRd、-C(O)Re、-C(O)ORf、-C(O)N(Rg)(Rh)或-OC(O)Ri，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和RiRj，独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：贡萨洛·埃尔南德斯·埃雷尔，内夫塔利·加西亚·多明格斯，阿图罗·扎普·阿尔塞，罗伯托·奥利韦拉·提兹，芭芭拉·诺维耶斯·佩德罗，雷耶斯·科科斯特吉·比瓦尔，帕洛马·塔托·塞代拉斯，
申请(专利权)人：费斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES